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    • 医药行业深度报告：BTK抑制剂问世开启靶向治疗新型疗法突破耐药难题-241014（34页）.pdf

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    • 《医药行业深度报告：BTK抑制剂问世开启靶向治疗新型疗法突破耐药难题-241014（34页）.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医药行业深度报告：BTK抑制剂问世开启靶向治疗新型疗法突破耐药难题-241014（34页）.pdf（34页珍藏版）》请在本站上搜索。 1、行业深度报告 BTK 抑制剂问世开启靶向治疗，新型疗法突破耐药难题请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。行业报告 医药 2024 年 10 月 14 日 强于大市（维持）强于大市（维持）行情走势图行情走势图 相关研究报告相关研究报告【平安证券】诺诚健华（688428.SH）*首次覆盖报告*始于创新、强于执行力，血液瘤及自免领域管线双开花*推荐 20240321 证券分析师证券分析师 叶寅叶寅 投资咨询资格编号 S1060514100001 BOT335 YEYIN 何敏秀何敏秀 投资咨询资格编号 S106052403002、01 HEMINXIU 平安观点：BTKBTK 抑制剂的问世是血液瘤治疗的重大突破，二代抑制剂的问世是血液瘤治疗的重大突破，二代 BTKBTK 抑制剂凭借更优抑制剂凭借更优疗效和安全性，市占率逐年提升。疗效和安全性，市占率逐年提升。BTK 抑制剂的研发上市对于血液瘤的治疗具有划时代的意义，如一线和复发难治 CLL/SLL 患者已从免疫化疗逐步转为 BTK 靶向疗法，同样对于 MCL、MZL 患者，BTK 抑制剂作为推荐的二线治疗方案，进一步提高患者的临床预后。一代 BTK 抑制剂伊布替尼2013 年底在美获批上市，2021 年达到全球销售峰值 98 亿美元，然而在二代 BTK 抑制剂如阿可替尼3、、泽布替尼竞争冲击下，2022 年伊布替尼销售额首度出现下滑（同比下降 14.6%），而同年阿卡替尼突破 20 亿美元，2023 年泽布替尼突破10 亿美元销售，2024H1 伊布替尼/阿卡替尼/泽布替尼 销 售 额 分 别 为32.25/15.08/11.26亿 美 元，同 比 变 幅 分 别-6.6%/27%/116.8%。截至 2024 上半年，伊布替尼全球市占率降至 50%左右，而二代 BTKi 凭借疗效和安全性优势，份额逐年提升。美国美国 CLL/SLLCLL/SLL 存量患者是我国十倍体量，全球市场存量患者是我国十倍体量，全球市场 CLL/SLLCLL/SLL 患者的长周患者的长周4、期用药对期用药对 BTKBTK 抑制剂销售贡献较大抑制剂销售贡献较大；国内血液瘤销售或需立足差异化竞；国内血液瘤销售或需立足差异化竞争，具体观点输出如下三点：争，具体观点输出如下三点：1.1.我国我国 NHLNHL 流行病学：流行病学：2020 年我国 NHL 存量患者数约 51 万人，每年新增 NHL 患者约 9.3 万人。论分型而言，DLBCL 为我国 NHL常见亚型，占 NHL 比例约 35%-50%；其他亚型如 CLL/SLL、FL、MCL、MZL 占 NHL 比例均为个位百分数，对应每年新发病例数在千人级别。2.2.CLL/SLLCLL/SLL 亚型中美两地流行病学存在较大差异：亚型5、中美两地流行病学存在较大差异：CLL/SLL 是美国最常见的成人白血病类型，存量患者数约 20 万人，而国内大约在 2-3 万人，从每年 CLL/SLL 新增病例数看，美国 CLL/SLL 新增患者数约 2 万人，国内新增患者数约 7000-8000 人左右。美国地区 CLL/SLL 存量患者为国内的 10 倍左右，患者基数的种族差异性在某种程度为 BTK 抑制剂的销售放量奠定基础，我们看到我们看到伊布替尼全球销售峰值达伊布替尼全球销售峰值达 9898 亿美元，阿卡替尼上市亿美元，阿卡替尼上市 6 6 年销售额年销售额突破突破 2020 亿美元，泽布替尼连续多年销售额翻倍增长。亿美元，泽布替尼6、连续多年销售额翻倍增长。一二代 BTK抑制剂的高速放量启示着疾病的治疗仍存在较大未满足的临床需求，在全球血液瘤市场，CLL/SLL 适应症或对 BTK 抑制剂的放量产生显著贡献。3.3.国内市场，差异化竞争国内市场，差异化竞争对对产品放量产品放量的积极效应。的积极效应。2023 年 4 月诺诚健华奥布替尼国内获批 MZL 适应症，2023 年底纳入医保，作为国内首个且唯一获批该适应症的 BTKi，2024 单 Q2 奥布替尼销售额同比增速达 48.8%，预期全年增速 35%+。医药报告 行业深度报告 证券研究报告 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并7、注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 2/34 BTKiBTKi 治疗后复发进展用药的持续探索，治疗后复发进展用药的持续探索，BCLBCL-2 2、BTKBTK 降解剂、降解剂、CD3CD3 双抗等或提供解决方向。双抗等或提供解决方向。BTK 抑制剂治疗对淋巴瘤患者带来了更长的生存期获益，然而在持续治疗下会出现耐药突变，这部分 BTKi 用药后复发进展人群往往预后较差，在后续给药方案上新型疗法 BCL-2、BTK 降解剂、CD3 双抗等或提供解决方向。（1 1）BCLBCL-2 2 抑制剂：抑制剂：通过促进细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，维奈克拉是全球首款获批上市 BCL-2 抑制剂，目前8、国内布局在研的企业有亚盛医药 lisaftoclax（4 项注册性临床三期进行中），预计 2024 年国内申报 R/R CLL 适应症；百济神州 Sonrotaclax（4 项注册性临床进行中），预计2025 年国内申报 R/R CLL 适应症；诺诚健华 ICP-248（联合奥布替尼 1L CLL/SLL 临床 2/3 期中）。（2 2）BTKBTK 降解剂：降解剂：通过降解蛋白质，解决 BTKi用药后复发进展难题，百济神州 BGB-16673 治疗 R/R MCL 和 R/R CLL/SLL 均获得 FDA 快速通道资格认定。（3 3）CD3CD3 双抗：双抗：激活发挥 T 细胞的杀伤作用达9、到治疗效果，CD3 双抗不单单显现在血液瘤的潜力，同样初步突显治疗自免疾病的前景，引发CD3 双抗 BD 交易授权的热潮。国内布局企业包括不限于诺诚健华/康诺亚、天广实、中国生物制药、君实生物、神州细胞、绿竹生物。投资建议投资建议：我国每年新发淋巴瘤患者 10 万人，虽然从发病率远低于一些实体瘤如肺癌，然而该领域靶向疗法的出现，使得临床治疗中淋巴瘤已然可视为慢病管理。患者基数及管理周期长叠加下，我们看到血液瘤领域相继出现多款突破十亿美元重磅分子如伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼、维奈克拉等，凸显出不可小觑的商业价值。从 BTK 抑制剂技术迭代，到新型药物的不断探索，创新疗法的出现旨在为患者带来安全10、耐受、深度缓解及更长的生存获益，建议关注该领域相关企业百济神州、亚盛医药、诺诚健华等。风险提示：风险提示：1）药品审批不及预期：公司创新产品可能存在获批时间延迟。2）新药上市放量不及预期：公司创新产品上市后各个节点是否顺利推进对于公司产品销售放量具有显著影响。3）国家政策的影响：医保谈判政策可能调整，从而影响公司创新药销售。请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 3/34 正文目录正文目录 一、一、淋巴瘤分类及其流行病学淋巴瘤分类及其流行病学.6 1.1 淋巴瘤分类.6 1.2 中美 NHL 流行病学对比11、.6 二、二、BTKBTK 抑制剂的问世是血液瘤治疗的重大突破抑制剂的问世是血液瘤治疗的重大突破.7 2.1 BTK 抑制剂是治疗血液瘤重要靶点.7 2.2 CLL/SLL 适应症的获批对 BTKi 放量贡献显著.8 三、三、NHLNHL 的重点分型及其主要治疗手段的重点分型及其主要治疗手段.11 3.1 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）.11 3.2 边缘区淋巴瘤（MZL）.16 3.3 套细胞淋巴瘤（MCL）.18 四、四、BTKiBTKi 耐药后如何？耐药后如何？.21 4.1 BCL-2 抑制剂促进细胞凋亡发挥肿瘤作用.21 4.2 BTK PROTAC 通过降解12、蛋白质，解决 BTK 治疗后复发进展问题.24 4.3 CD3 双抗治疗血液瘤显现出深度缓解疗效，同时在自免领域初步凸显潜力.26 五、投资建议五、投资建议.28 5.1 百济神州血液瘤管线进展.29 5.2 亚盛医药血液瘤管线进展.30 5.3 诺诚健华血液瘤管线进展.31 六、六、风险提示风险提示.33 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 4/34 图表目录图表目录 图表 1 淋巴瘤分型简介.6 图表 2 1998 年-2011 年美国国家癌症数据库分析数据：NHL 亚型分布情况.7 图表 3 我13、国 NHL 及不同亚型流行病学数据.7 图表 4 全球获批上市第一二三代 BTKi 对比.8 图表 5 中美 CLL/SLL 流行病学对比.9 图表 6 伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼全球销售额/亿美元.9 图表 7 伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼占四款 BTKi 销售额比例.9 图表 8 伊布替尼 2019Q1-2024Q2 季度间销售额/亿美元.10 图表 9 泽布替尼全球及中美地区销售额及同比增长.10 图表 10 临床中 CLL、SLL 和单克隆 B 细胞增多症的区分.12 图表 11 CLL/SLL 的新型靶向疗法.13 图表 12 BTKi 与 BCL2 抑制剂治疗14、 CLL/SLL 临床数据.14 图表 13 初治 CLL/SLL 的临床用药.15 图表 14 复发难治 CLL/SLL 的临床用药.15 图表 15 复发难治 CLL/SLL 的治疗管理方案展望.16 图表 16 胃 MALT 淋巴瘤的发病机制.17 图表 17 MZL 不同亚型、不同分期临床诊疗方案.17 图表 18 三款 BTKi（伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼）临床数据.18 图表 19 R/R MCL 新型治疗方法.19 图表 20 MCL 临床治疗指南.19 图表 21 几款 BTKi 及 CAR-T 在 MCL 适应症的疗效.20 图表 22 BCL2 抑制剂作用机理.21 图表15、 23 维奈克拉的临床数据及获批时点.22 图表 24 Sonrotoclax 临床研究开展.22 图表 25 lisaftoclax 临床研究开展.23 图表 26 维奈克拉全球销售数据/亿美元.23 图表 27 维奈克拉联合伊布替尼给药方案.23 图表 28 百济神州 Sonrotoclax 与维奈克拉 PK/PD 数据对比.24 图表 29 百济神州 Sonrotoclax 单药及联合泽布替尼给药方案.24 图表 30 亚盛医药 lisaftoclax 在 R/R CLL 患者临床 2 期数据.24 图表 31 亚盛医药 lisaftoclax 给药方案.24 图表 32 BTK PRO16、TAC 的结构与作用机制.25 图表 33 BGB-16673 治疗 R/R CLL/SLL 临床 1 期数据图.26 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 5/34 图表 34 CD3*CD20 双抗的作用机制.27 图表 35 CD3 双抗或三抗临床管线（部分列举）.27 图表 36 百济神州血液瘤布局.29 图表 37 亚盛医药奥雷巴替尼进展.30 图表 38 亚盛医药 BCL-2 进展.31 图表 39 诺诚健华血液瘤布局进展.32 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究17、报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 6/34 一、一、淋巴瘤分类及其流行病学淋巴瘤分类及其流行病学 1.11.1 淋巴瘤分类淋巴瘤分类 我国每年新发淋巴瘤患者约我国每年新发淋巴瘤患者约 1010 万人，其中万人，其中 NHLNHL 占比占比 90%90%左右。左右。淋巴瘤是一组起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全省各组织均可受累，伴发热、盗汗、不明原因的体重减轻等症状，含 90 多个亚型，传统上划分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL），HL 占淋巴瘤比例约 10%左右，较为罕见，主要以 NHL 多见。根据 GLOBOCA18、N 2020 统计数据，2020 年全球 NHL 和 HL 新发病例数分别为 54.44 万和 8.31 万人，对应我国 NHL 和 HL新发病例数分别为 9.3 万人和 6829 例。NHL 根据疾病进展可分为侵袭性淋巴瘤（占所有 NHL 60%，如 DLBCL 是最常见的侵袭性 NHL 亚型）和惰性淋巴瘤（进展缓慢，占所有 NHL 40%，如滤泡性淋巴瘤 FL 是惰性 NHL 最常见的亚型），总体而言 NHL 在病理学分型、临床表现和治疗个体化分层上相对比较复杂。图表图表1 淋巴瘤分型简介淋巴瘤分型简介 资料来源：Leukemia lymphoma society，平安证券研究所 1.2119、.2 中美中美 NHLNHL 流行病学对比流行病学对比 DLBCDLBCL L 均为中美地区常见均为中美地区常见 NHLNHL 亚型，而发达国家亚型，而发达国家 FLFL、CLL/SLLCLL/SLL 亚型较我国常见。亚型较我国常见。从下图美国 1998 年-2011 年国家癌症数据库分析图和中国 NHL 不同亚型分布来看，无论在欧美还是国内，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）亚型占NHL 肿瘤的比例居多，在欧美地区占成人NHL 的 30%-40%，中国占35%-50%。发达国家发达国家 FLFL、CLL/SLLCLL/SLL 亚型较我国常见。亚型较我国常见。FL 是欧美地区最常见的惰性淋20、巴瘤，约占 NHL 的 17%（下图美国 1998 年-2011 年国家癌症数据库分析数据），中国在内的亚洲地区发病率较低，不足 NHL 的 10%；此外慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）美国最常见的成人白血病类型，占 NHL 比例达 19%，亚洲及中国 CLL/SLL 发病率较低，约占 NHL 的 1%-3%。我国我国 NHLNHL 亚型分布较为分散。亚型分布较为分散。我国 NHL 不同亚型流行病学来看，除 DLBCL 亚型占大头外，其他亚型患者分布较为分散，如 MZL、FL、CLL/SLL 等国内患者基数约几万人，每年新发病例数约千人。请通过合法途径获取本公司研究报告，如经21、由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 7/34 图表图表2 19981998 年年-20112011 年美国国家癌症数据库分析数据：年美国国家癌症数据库分析数据：NHLNHL 亚型分布情况亚型分布情况 资料来源：American Journal of Hematology，平安证券研究所 图表图表3 我国我国 NHLNHL 及不同亚型流行病学数据及不同亚型流行病学数据 万人万人 20162016 20172017 20182018 20192019 20202020 2021E2021E 2022E2022E 2023E2023E 202422、E2024E 2025E2025E 2026E2026E 2027E2027E 2028E2028E 2029E2029E 2030E2030E NHLNHL 合计合计 41.741.7 42.442.4 45.545.5 48.548.5 51.451.4 54.154.1 56.656.6 58.958.9 61.161.1 63.263.2 65.365.3 67.367.3 69.369.3 71.271.2 7373 DLBCLDLBCL 17.117.1 17.417.4 18.718.7 19.919.9 21.121.1 22.222.2 23.223.2 24.224.2 223、525 25.925.9 26.826.8 27.627.6 28.428.4 29.229.2 29.929.9 MZLMZL 3.33.3 3.43.4 3.63.6 3.83.8 4.14.1 4.34.3 4.54.5 4.74.7 4.84.8 5 5 5.25.2 5.35.3 5.55.5 5.65.6 5.85.8 FLFL 2.52.5 2.62.6 2.82.8 3 3 3.13.1 3.33.3 3.53.5 3.63.6 3.73.7 3.93.9 4 4 4.14.1 4.24.2 4.34.3 4.54.5 CLL/SLLCLL/SLL 1.91.9 2 2 2.124、2.1 2.22.2 2.42.4 2.52.5 2.62.6 2.72.7 2.82.8 2.92.9 3 3 3.13.1 3.23.2 3.33.3 3.43.4 MCLMCL 1.41.4 1.41.4 1.51.5 1.71.7 1.71.7 1.81.8 1.91.9 2 2 2.12.1 2.12.1 2.22.2 2.32.3 2.42.4 2.42.4 2.52.5 WMWM 0.30.3 0.30.3 0.30.3 0.30.3 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.50.5 0.50.5 0.50.5 0.50.5 0.525、0.5 其他其他 15.215.2 15.315.3 16.516.5 17.617.6 18.618.6 19.619.6 20.520.5 21.321.3 22.322.3 2323 23.623.6 24.424.4 25.125.1 25.925.9 26.426.4 资料来源：诺诚健华招股说明书，平安证券研究所 二、二、BTKBTK 抑制剂的问世是血液瘤治疗的重大突破抑制剂的问世是血液瘤治疗的重大突破 2.1 BTK2.1 BTK 抑制剂是治疗血液瘤重要靶点抑制剂是治疗血液瘤重要靶点 BTKBTK 抑制剂不断技术迭代，是治疗抑制剂不断技术迭代，是治疗B B 细胞淋巴瘤重要靶点。细胞26、淋巴瘤重要靶点。BTK 抑制剂可以分为三代，其中第一代抑制剂以伊布替尼为代表，选择性差，存在脱靶毒性；第二代 BTK 抑制剂主要解决第一代副作用问题；第三代 BTK 抑制剂为非共价 BTKi，主要 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 8/34 解决一二代耐药性问题。目前BTK主要应用是在 B细胞淋巴瘤（BCL）领域，包括复发/难治套细胞淋巴瘤R/R MCL、慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤CLL/SLL、华氏巨球蛋白白血症 WM、复发或难治性边缘区淋巴瘤R/R MZL 等。第一代 BTK抑制剂（伊布替27、尼）：伊布替尼由强生&艾伯维合作开发（强生负责美国以外地区商业权利，2015 年 3 月艾伯维斥资 210亿美元收购 Pharmacyclics，获得伊布替尼美国市场商业权利），伊布替尼使 B 细胞恶性肿瘤患者治疗成功进入无化疗时代，但其选择性差，除了抑制 BTK 外，还抑制 EGFR、TEC 等多个靶点出现脱靶效应，导致皮疹、房颤、腹泻、高血压等副作用，其专利于 2026 年底到期。第二代 BTK 抑制剂（阿卡替尼、泽布替尼、替拉鲁替尼、奥布替尼）：解决第一代出现的副作用问题，提高选择性减轻药物脱靶效应；第三代BTK 抑制剂（吡托布鲁替尼）：非共价可逆结合，解决耐药性难题。第一二代共价 BT28、K 抑制剂已广泛成为 CLL/SLL的标准治疗方案，多项随机临床实验表明，与化疗对照组相比，共价BTK抑制剂治疗组无进展生存期（PFS）有所改善，从而导致了在临床中从化疗方案向基于靶向药物的转变，旨在持续治疗，直至疾病进展或由于不可接受的毒性而需要停药为止。目前上市的第一代及第二代均为共价 BTKi，疾病进展和获得性耐药（Cys481 突变，在 MCL 和高危CLL/SLL 发生机率更高）而停止治疗仍是共价BTKi 的限制所在。非共价 BTKi 可逆性与 BTK结合，不与 C481 结合，旨在解决共价 BTKi 带来的毒性和耐药性限制问题。图表图表4 全球获批上市全球获批上市第一二三代第一二三29、代 BTKiBTKi 对比对比 资料来源：Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors in B-Cell Malignancies:Their Use and Differential Features，平安证券研究所 2.22.2 CLL/SLLCLL/SLL 适应症的获批对适应症的获批对 BTKiBTKi 放量贡献显著放量贡献显著 从血液瘤海内外流行病学差异、从血液瘤海内外流行病学差异、BTKiBTKi 在不同亚型血液瘤的疗效及用药市场差异、在不同亚型血液瘤的疗效及用药市场差异、BTKiBTKi 全球市场销售数据及竞争格局演变，全球市场销售数据及竞争格局演变，我们初30、步得出以下总结：我们初步得出以下总结：美国美国 CLL/SLLCLL/SLL 患者基数相较国内大。患者基数相较国内大。据药智数据显示全球 CLL/SLL 存量患者约 40 万人，美国大约为 20 万人，国内大约为 2-3 万人，CLL/SLL 存量患者数美国是国内的 10 倍左右；从每年 CLL/SLL 新增病例数看，GLOBOCAN 数据显示美国 CLL/SLL年发病率约 4.9/10 万人，而国内 CLL/SLL发病率是美国的 1/10 左右，约 0.54/10万人，美国 CLL/SLL新增患者数约 2 万人，国内新增患者数约 7000-8000 人左右。请通过合法途径获取本公司研究报告，31、如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 9/34 图表图表5 中美中美 CLL/SLLCLL/SLL 流行病学对比流行病学对比 美国 中国 CLL 存量患者 20 万人左右 2-3 万 CLL 新增患者/万 2 万人左右 7000-8000 人 资料来源：GLOBOCAN，诺诚健华招股说明书，平安证券研究所 CLL/SLLCLL/SLL 患者的长周期用药对患者的长周期用药对BTKiBTKi的销售贡献大。的销售贡献大。2017 年 10 月阿卡替尼在美国获批 2L MCL，2017 年、2018 年、2019 年全球销售额分别为 0.03/32、0.62/1.64 亿美元，2019 年 11 月阿卡替尼在美获批 2L CLL/SLL，2020 年全球销售额达 5.22亿美元，同比增长 218%，2022年全球销售额突破 20 亿美元，从阿卡替尼获批的适应症及销售放量可见 CLL/SLL的用药对 BTKi 在血液瘤海外销售放量意义重大。受二代受二代 BTKiBTKi 挑战，首款上市挑战，首款上市BTKiBTKi伊布替尼全球市占率下滑伊布替尼全球市占率下滑，泽布替尼放量强劲，泽布替尼放量强劲。2022 年伊布替尼全球销售额首次出现下滑 14.6%，相较 2021 年减少了 14 亿美元，而同年阿卡替尼同比增长 66.2%，相较 21 年增33、加了 8.19 亿美元；泽布替尼同比增长 159%，相较 21 年增加了 3.47 亿美元；2023 年伊布替尼全球销售额同比下滑 17.9%，阿卡替尼、泽布替尼当期同比增长 22.2%/128.3%分别至 25 亿美元和 12.9 亿美元，其中泽布替尼的放量显著主要源于头对头伊布替尼临床 3 期的成功，阿卡替尼同样也尝试了头对头伊布替尼试验，但试验结果仅显示非劣，泽布替尼是目前唯一显示出比伊布替尼有效的 BTKi，此外在 2023 年版美国 NCCN 指南中，泽布替尼推荐级别列为一类优先推荐，而伊布替尼在一线和二线慢淋治疗由“优先推荐”更为“其他推荐”，泽布替尼强劲的疗效数据带动着产品高速放34、量，2024 上半年泽布替尼再次实现翻倍增长。图表图表6 伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼全球销伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼全球销售额售额/亿美元亿美元 图表图表7 伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼占四款伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼占四款BTKiBTKi 销售额比例销售额比例 资料来源：医药魔方，百济神州财报，诺诚健华财报，平安证券研究所（注：奥布替尼销售额按固定汇率美元：人民币=7.2 进行换算）资料来源：医药魔方，百济神州财报，诺诚健华财报，平安证券研究所 020406080100伊布替尼阿卡替尼泽布替尼奥布替尼0.0%20.0%40.0%60.0%80.035、%100.0%伊布替尼阿卡替尼泽布替尼奥布替尼 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 10/34 图表图表8 伊布替尼伊布替尼 2019Q12019Q1-2024Q22024Q2 季度间销售额季度间销售额/亿美元亿美元 资料来源：强生季度季度财报，艾伯维季度财报，平安证券研究所 图表图表9 泽布替尼全球及中美地区销售额及同比增长泽布替尼全球及中美地区销售额及同比增长 百万美元 2019 2020 2021 2022 2023 2024H1 泽布替尼泽布替尼全球全球 1.041.04 41.7041.7036、 217.99217.99 564.65564.65 1290.231290.23 11261126 yoy 3913.7%422.7%159.0%128.5%116.8%美国地区 18.2 115.7 389.7 945.6 830.8 yoy 535.7%236.8%142.6%129.3%美国占比 43.6%53.1%69.0%73.3%73.8%美国获批美国获批 19.1119.11，2L MCL2L MCL 21.921.9，2L WM2L WM，2L MZL2L MZL 23.123.1，CLL/SLLCLL/SLL；23.12 FDA23.12 FDA 批准批准说明书更新，纳说明37、书更新，纳入跟入跟伊布的头对伊布的头对头对比头对比 24.324.3，FLFL -30.0%-20.0%-10.0%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%051015202530伊布替尼-强生伊布替尼-艾伯维伊布替尼合计伊布替尼-强生yoy伊布替尼-艾伯维yoy合计yoy 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 11/34 中国地区 23.48 101.20 150.30 193.80 122.63 yoy 331.0%48.6%28.9%30.5%中国占比 56.3%46.4%26.38、6%15.0%10.9%中国获批中国获批 20.620.6，2L 2L CLL/SLLCLL/SLL，2L MCL2L MCL 20.1220.12 纳纳入医保入医保 21.621.6，2L WM2L WM 23.523.5，1L 1L CLL/SLLCLL/SLL，1L WM1L WM 资料来源：医药魔方，百济神州财报，平安证券研究所 三、三、NHLNHL 的的重点分型及其主要治疗手段重点分型及其主要治疗手段 3.1 3.1 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLLCLL/SLL）CLL/SLLCLL/SLL 国内发病率约国内发病率约 0.5439、/100.54/10 万，万，诊断为诊断为 CLL/SLLCLL/SLL 的患者符合的患者符合 iWCLLiWCLL 治疗指征可给予治疗。治疗指征可给予治疗。慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）均为单克隆、成熟样小淋巴细胞的淋巴系统恶性疾病，两者的区别在于 CLL 临床多表现为外周血和骨髓异常淋巴细胞浸润的白血病样表现，而SLL 多为淋巴器官肿大的淋巴瘤样表现和骨髓受累。我国 CLL/SLL 发病率约为 0.54/10 万，而 CLL/SLL 是西方最多见的白血病类型，占全部白血病的 25%-35%，欧美人群中年发病率达到 4-5/10万，相比我国发病率大约为欧美的 1/140、0。大多数患者因偶然发现白细胞升高或淋巴细胞升高而诊断为 CLL，部分患者可能偶然发现淋巴结无痛性肿大就诊。在疾病早期大多数患者无症状，随着时间推移可能出现 B症状（发热、盗汗和体重减轻）和疲乏加重。大多数诊断为 CLL 的患者不需要治疗，可接受观察等待，慢性淋巴细胞白血病国际研讨会（iWCLL）建立了开始 CLL 治疗的指征，最常见的指征包括进行性骨髓衰竭、大量或进行性或症状性淋巴结病、巨脾或进行性脾大等。请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 12/34 图表图表10 临床中临床中 CLLCLL、SL41、LSLL 和单克隆和单克隆 B B细胞增多症的区分细胞增多症的区分 资料来源：柳叶刀，平安证券研究所 靶向药物的出现使得靶向药物的出现使得 CLL/SLLCLL/SLL 的治疗从免疫化疗逐步转为靶向疗法，在一线和复发难治的治疗从免疫化疗逐步转为靶向疗法，在一线和复发难治 CLL/SLLCLL/SLL 患者中靶向治疗已显现出患者中靶向治疗已显现出更佳的无进展生存期和总生存期。更佳的无进展生存期和总生存期。早些年免疫化疗一直是 CLL/SLL 患者的标准一线治疗，经历了从烷化剂、到嘌呤类似物、到 CD20 单抗、再到免疫化疗联合方案（如氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗【FCR 方案】；利妥昔单抗+苯42、达莫司汀【BR方案】；奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥【G-CIb方案】等）阶段，目前已迈入采用小分子靶向药物（如BTK抑制剂伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼和奥布替尼；BCL2 抑制剂维奈克拉）的新型疗法时代，进一步延长患者的生存时长。请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 13/34 图表图表11 CLL/SLLCLL/SLL 的新型靶向疗法的新型靶向疗法 资料来源：柳叶刀，平安证券研究所 BTKBTK 抑制剂（抑制剂（BTKiBTKi）的成功研发为）的成功研发为 CLL/SLLCLL/SLL 带来了突破性进展带来43、了突破性进展，BCL2BCL2 抑制剂的出现进一步带来深度缓解治疗抑制剂的出现进一步带来深度缓解治疗。伊布替尼为全球首个获批治疗 CLL/SLL 的BTKi，通过与BTK活性部位形成共价键抑制 BTK 活性，从而阻断 B 细胞受体介导的下游信号通路，显著延长初治或复发难治 CLL/SLL 患者的 PFS与 OS，然而由于伊布替尼对然而由于伊布替尼对 BTKBTK选择性欠佳导致脱靶效应，临选择性欠佳导致脱靶效应，临床应用中房颤和心血管不良事件风险发生率较高，是造成患者停药的主要原因床应用中房颤和心血管不良事件风险发生率较高，是造成患者停药的主要原因；二代BTKi阿卡替尼、泽布替尼和奥布替尼通过对44、分子结构的优化，对 BTK 占有率更高，增加单药治疗的缓解深度以及提高药物安全性。而 BCL2 抑制剂维奈克拉的问世，在治疗高危 CLL/SLL 患者（如 17p缺失）疗效、减瘤深度缓解及联合BTKi 固定疗程有限期探索等进一步突破，2016年 4 月维奈克拉作为全球首款 BCL-2 抑制剂在美获批上市治疗 R/R CLL/SLL，2019 年 5 月维奈克拉联合奥妥珠单抗 1L CLL/SLL 在美获批。请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 14/34 图表图表12 BTKiBTKi 与与 BCL2B45、CL2 抑制剂治疗抑制剂治疗 CLL/SLLCLL/SLL 临床数据临床数据 研究 疾病 样本数 中位随访时间 实验组 对照组 试验结果 伊布替尼 2014.2 在美获批R/R CLL/SLL；2016.3 在美获批1L CLL/SLL；2017.8 国内获批R/R CLL/SLL 1b/2 期研究 R/R CLL/SLL n=85-入组 85 名患者，每天口服1 次伊布替尼（51 名接受420mg，34 名接受 840mg）-ORR=71%，CR=13%3 年随访的生存率达 97%3 期 RESONATE R/R CLL/SLL n=391 9.4 个月 伊布替尼组 n=195 奥法木单抗 46、n=196 PFS NR vs 8.1 个月；1 年的生存率 90%vs 81%3 期 HELIOS R/R CLL/SLL n=578 17 个月 伊布替尼+苯达莫司汀+利妥昔 苯达莫司汀+利妥昔 PFS NR vs 13.3 个月 3 期ECOG-E1912 R/R CLL/SLL n=529 33.6 个月 伊布替尼+苯达莫司汀 氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗 3 年 PFS 率分别为 89.4%vs 72.9%3 年总生存率分别为 98.8%vs 91.5%3 期 FLAIR R/R CLL/SLL n=771 53 个月 伊布替尼+利妥昔单抗 氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗 PFS 47、NR vs 67 个月 3 期RESONATE-2 1L CLL/SLL（=65岁）n=269 18.4 个月 伊布替尼 苯丁酸氮芥 PFS NR vs 18.9 个月 OS NR vs NR 2 年生存率 98%vs 85%ORR 86%vs 35%3 期iLLUMINATE 1L CLL/SLL（=65岁）n=229 45 个月 伊布替尼+奥妥珠单抗 苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗 PFS NR vs 22 个月 3 期 GLOW 1L CLL/SLL n=211 27.7 个月 伊布替尼+维奈克拉 苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗 PFS NR vs 21 个月 3 期 CLL13 1L CLL/SLL 48、n=926 38.8 个月 伊布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉（假定为 A 组）；维奈克拉+奥妥珠单抗（B）；维奈克拉+利妥昔单抗（C）FCR 或者 BR 方案（D）A/B/C/D 组 3 年 PFS 率：90.5%vs 87.7%vs 80.8%vs 75.5%15 个月 MRD 阴性率：92.2%vs 86.5%vs 57%vs 52%3 期 1L CLL/SLL n=465 14 个月 伊布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉 伊布替尼+奥妥珠单抗 14 个月 PFS 率：85%vs 87.5%，疗效不佳，受到在 COVID 期间开展临床的影响 泽布替尼 2020.6 国内获批R/R CLL/SLL；49、2023.1 美国获批R/R CLL/SLL；2023.5 国内获批1L CLL/SLL 单臂 2 期 R/R CLL/SLL n=91-泽布替尼-ORR 84.6%；CR 3.3%3 期 ALPINE R/R CLL/SLL n=652 29.6 个月 泽布替尼 伊布替尼 ORR 83.5 vs 74.2%；mPFS NR vs 34.2 个月；2 年 PFS 率 78.4%vs 65.9%3 期 SEQUOIA 1L CLL/SLL n=479 26.2 个月 泽布替尼 苯达莫司汀+利妥昔单抗 24 个月 PFS 率 85.5%vs 69.5%3 期 SEQUOIA 1L del（17p）50、或TP53 突变的高危CLL/SLL初治患者 n=66 31.6 个月 泽布替尼+维奈克拉-在 65 名可评估疗效的患者中，ORR 为 100%，CR+Cri 率为 48%（CR=46%）奥布替尼 2020.12 国内获批R/R CLL/SLL 单臂 2 期 R/R CLL/SLL n=80 32.3 个月 奥布替尼-ORR 92.5%；CR 21.3%；PR 60%。PFS NR，30 个月 PFS 率和 OS 率分别为 70.9%和 81.3%维奈克拉 2016.4 在美获批R/R CLL/SLL；2019.5 在美获批1L CLL/SLL（联合奥妥珠）单臂 2 期 R/R del（17p51、）CLL n=107 12.1 个月 维奈克拉单药-ORR 79.4；CR 8%3 期 MURANO R/R CLL/SLL n=389 23.8 个月 维奈克拉+利妥昔单抗 苯达莫司汀+利妥昔单抗 2 年无进展生存率 84.9%vs 36.3%；17p 缺失亚组 2 年无进展生存率81.5%vs 27.8%3 期 CLL14 1L CLL/SLL n=432 28.1 个月 维奈克拉+奥妥珠单抗 苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗 2 年无进展生存率 88.2%vs 64.1%资料来源：医药魔方，平安证券研究所 CLL/SLLCLL/SLL 一线靶向治疗选择介于连续一线靶向治疗选择介于连续BTKBTK 52、抑制剂和有限期维奈克拉联合奥妥珠单抗之间。抑制剂和有限期维奈克拉联合奥妥珠单抗之间。临床中应根据患者的实际情况具体用药，连续 BTK 抑制剂和有限期维奈克拉联合奥妥珠单抗两种方案各有利弊，单药BTK抑制剂更容易开始治疗，肿瘤溶解综合征（TLS）风险小，但BTK 抑制剂推荐持续治疗直至进展，并存在BTKi相关不良事件；维奈克拉联合奥妥珠提供了一种有限期方案，但患者需要密切检测 TLS 风险。请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 15/34 图表图表13 初治初治 CLL/SLLCLL/SLL 的临床用药的53、临床用药 分层 1 分层 2 分层 3 级推荐 级推荐 级推荐 无治疗指征 观察等待，每 2-6个月随访 1 次 有治疗指征 无 del（17p）/p53基因突变=65 岁或存在严重伴随疾病 泽布替尼 阿可替尼+/-奥妥珠单抗 伊布替尼 维奈克拉+奥妥珠单抗 奥布替尼 伊布替尼+奥妥珠单抗 苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗 奥妥珠单抗 苯达莫司汀+利妥昔单抗/奥妥珠单抗 伊布替尼+维奈克拉 甲泼尼龙冲击+利妥昔单抗 苯丁酸氮芥 12 年，SMZL 和NMZL 的中位 OS8 年。对于复发或难治MZL 患者，近年来众多新型药物如奥妥珠单抗、BTK 抑制剂（伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼）、硼替佐米、米那度胺54、、HDAC 抑制剂、PI3K 抑制剂和 mTOR 抑制剂等可作为二线治疗方案，进一步提高复发或难治 MZL 患者的临床预后。请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 17/34 图表图表16 胃胃 MALTMALT 淋巴瘤的发病机制淋巴瘤的发病机制 资料来源：柳叶刀，平安证券研究所 MALTMALT 淋巴瘤为淋巴瘤为 MZLMZL 常见亚型，临床大多处于常见亚型，临床大多处于 1/21/2 期，局部治疗能够治愈。期，局部治疗能够治愈。MALT 亚型为 MZL 常见亚型，约占 MZL比例约 70%，而原发胃的55、 MZL 最为常见。MALT 淋巴瘤通常与慢性炎症（如幽门螺杆菌 Hp感染）相关，在持续抗原刺激下，异常克隆发生一系列遗传突变并逐渐取代炎症组织中正常 B细胞群，从而导致 MZL。该病多累及胃肠道、眼附属器、皮肤、肺、甲状腺等黏膜组织，临床大多数为 1/2 期，病变局限、局部治疗能治愈，少数患者骨髓受累。针对胃 MALT 淋巴瘤，/期合并 Hp 阳性患者首选抗 Hp 治疗，Hp 阴性患者或抗 Hp 治疗效果不佳可选择局部放疗，对放疗无效或放疗治疗复发及/期患者，可选择利妥昔单抗治疗、单纯化疗或联合化疗。针对非胃 MALT 淋巴瘤，/期首选局部放疗，/期选择系统性治疗。NMZLNMZL 淋巴瘤较56、淋巴瘤较为罕见，约占为罕见，约占MZLMZL 比例比例 10%10%。NMZL 约占 MZL 10%，占所有 NHL2%，该疾病较为罕见且发现可能与丙型肝炎感染有关。在临床治疗中，对于早期局限性病灶推荐局部放疗或利妥昔单抗治疗；对于晚期患者，如果没有治疗指征可采取观望，若需给予治疗，可采取系统性治疗，包括联合免疫化疗等。SMZLSMZL 淋巴瘤常累及脾脏，约占淋巴瘤常累及脾脏，约占 MZLMZL 比例比例 20%20%。SMZL 约占 MZL 20%，为较为少见的惰性 B细胞肿瘤，常累及脾脏、骨髓。目前 SMZL 治疗方法主要包括观察等待、脾切除、利妥昔单抗治疗、免疫化疗、抗 HCV 病毒治疗57、等。图表图表17 MZLMZL 不同亚型、不同亚型、不同分期临床诊疗方案不同分期临床诊疗方案 分期 分层 1 分层 2 级推荐 级推荐 级推荐 I/期 结节外 原发胃 抗幽门螺旋杆菌（Hp）治疗 放疗 非原发胃 放疗 利妥昔单抗 结节内-放疗 利妥昔单抗 脾 HCV 阳性 抗 HCV 治疗 HCV 阴性 利妥昔单抗 脾切除术 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 18/34 /期 无症状-等待观察 临床试验 有症状 一线方案 利妥昔单抗（美罗华）+苯丁酸氮芥（瘤可燃）利妥昔单抗+苯达莫司汀 R-CHOP58、（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松）R-CVP（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）利妥昔单抗+来那度胺 临床试验 利妥昔单抗+化疗利妥昔单抗维持 利妥昔单抗+氟达拉滨 利妥昔单抗 二线方案 利妥昔单抗+奥妥珠单抗（佳罗华）+苯达莫司汀 R-CHOP R-CVP 利妥昔单抗+来那度胺 伊布替尼（560mg qd）泽布替尼（160mg bid）奥布替尼（150mg qd）资料来源：2024CSCO 淋巴瘤指南，平安证券研究所 三款三款 BTKBTK 抑制剂获批抑制剂获批R/R MZLR/R MZL 适应症，其中仅奥布替尼在国内获批。适应症，其中仅奥布替尼在国内获批。2017 59、年 1 月伊布替尼凭借 2 期单臂数据在美获得加速批准，治疗 R/R MZL，然而在验证性 3 期中，伊布替尼治疗组主要终点 mPFS 未达统计学差异，2023 年 4 月伊布替尼在美撤回 R/R MZL 适应症的获批；此外泽布替尼于 2021 年 9 月凭借 2 期数据在美获批上市，奥布替尼于 2023 年 4 月在国内获批，于 2023 年底奥布替尼 MZL 适应症通过简易续约纳入医保目录，为患者带来疗效获益的同时降低治疗成本，作为国内首个且唯一获批 MZL 的 BTKi，2024 单 Q2 奥布替尼销售额同比增速达 48.8%，预期全年增速35%+。图表图表18 三款三款 BTKBTKi60、 i（伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼）临床数据（伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼）临床数据 药物 研究 疾病 样本数 中位随访时间 实验组 对照组 试验结果 伊布替尼 2017 年 1 月在美获批MZL，2023 年4月在美撤回 2 期 Blood注册性研究 R/R MZL n=63 19.4 个月 伊布替尼-ORR 48%（独立评估结果）；mPFS 14.2 个月（独立评估结果）；mOS NR 3 期 SELENE研究 R/R FL或 MZL患者 n=430（FL n=347；MZL n=56）84 个月 伊布替尼+BR/R-CHOP 安慰剂+BR/R-CHOP mPFS 40.5 个月 vs 261、3.8 个月（不具备统计学差异）；7 年 OS 率分别为67.4%vs 68.3%mOS 均未达到 开放标签2期研究 1L FL 或MZL患者 n=48（FL n=38；MZL n=10）65.3 个月 伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺-2 年的 PFS 率为 78.8%，结果表明伊布替尼作为FL和MZL的一线疗法具有较高活性，与来那度胺和利妥昔单抗历史结果相比，PFS 相似，但3-4 级不良反应更高，尤其是皮疹 泽布替尼 2021 年 9 月在美获批MZL 2 期MAGNOLIA注册性研究 R/R MZL n=66 28 个月 泽布替尼-IRC 评估的ORR 为68.2%；2 年无 DoR 事62、件率为72.9%；2 年 PFS 和OS 率分别为70.9%和 85.9%奥布替尼 2023 年 4 月国内获批MZL 2 期注册性研究 R/R MZL 病理确诊为MZL n=90 24.3 个月 奥布替尼-IRC 评估的ORR 58.9%，DOR 34.3 个月；mPFS 未达到，12 个月 PFS 率为82.8%，12 个月 OS 率91%资料来源：医药魔方，平安证券研究所 3.3 3.3 套细胞淋巴瘤（套细胞淋巴瘤（MCLMCL）MCLMCL 兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤不可治愈的特点，占兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤不可治愈的特点，占 NHLNHL 比例比例 6%6%-863、%8%。套细胞淋巴瘤（MCL）是起源于成熟 B 细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚类，占 NHL 6%-8%。MCL 好发于中老年人，中位发病年龄为 67 岁，其具有特征性染色体易位 t（11;14），可导致细胞周期蛋白 D1 过表达，临床进展多呈侵袭性且预后差，患者中位总生存期 OS 仅为 4-6 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 19/34 年。MCL 60%-70%的患者确诊时即为晚期，常表现为全身淋巴结肿大、肝脾肿大及骨髓受累。目前MCL 尚不能治愈，一线治疗应答率虽然较高（60%-97%），64、但大部分患者容易复发，复发患者常出现对化疗耐药的情况，整体预后差，R/R MCL患者中位 OS 约 1-2 年，近些年新药如BTKi、BCL-2、新型靶向药物等涌现极大程度延缓 R/R MCL 再次进展并改善患者预后。图表图表19 R/R MCLR/R MCL 新型治疗方法新型治疗方法 资料来源：2022 年套细胞淋巴瘤的新方向，平安证券研究所 BTKBTK抑制剂抑制剂已成为二线已成为二线R/R MCLR/R MCL的标准治疗方案。的标准治疗方案。MCL诊断时80%以上患者已处于疾病晚期-期阶段，一般分为年轻、适合移植的患者及老年、不适合移植的患者，对其分别给予强化化疗+移植+维持治疗或非强化65、化疗+维持的治疗方案，若确诊为、期不伴高危因素，则采用非强化方案化疗+/-移植为主的治疗方案。MCL 患者经过一线治疗后，大部分会随时间复发，目前 BTK 抑制剂已成为二线 MCL 的标准治疗方案。图表图表20 MCLMCL 临床治疗指南临床治疗指南 初治初治 MCLMCL 的治疗的治疗 是否适合移植 治疗 级推荐 级推荐 级推荐 适合移植 诱导治疗 临床试验 利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷化疗（如R-CHOP/R-DHAP、R-大剂量CHOP/R-大剂量阿糖胞苷等）R-苯达莫司汀联合R-大剂量阿糖胞苷、R-HyperCVAD R-苯达莫司汀 巩固治疗 自体造血干细胞移植 维持治疗 利妥昔单抗 66、不适合移植 诱导治疗 临床试验 利妥昔单抗联合化疗 利妥昔单抗联合来那度胺 RB+伊布替尼 巩固治疗 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 20/34 维持治疗 利妥昔单抗 利妥昔单抗（RB 后）利妥昔单抗+伊布替尼（RB+伊布替尼后）复发复发/难治难治MCLMCL 的治疗的治疗 治疗 级推荐 级推荐 级推荐 挽救治疗 临床试验 BTK 抑制剂、来那度胺+/-利妥昔单抗或者之前未使用过的化疗方案如苯达莫司汀+/-利妥昔单抗等 GEMOX+利妥昔单抗 硼替佐米+/-利妥昔单抗 伊布替尼+维奈克拉 CAR-67、T 细胞治疗 巩固治疗 减低预处理剂量的异基因造血干细胞移植 资料来源：2024 CSCO 淋巴瘤指南，平安证券研究所 BTKBTK 抑制剂的出现开启了抑制剂的出现开启了 MCLMCL 治疗的新时代，后续不断涌现的新型疗法突破治疗的新时代，后续不断涌现的新型疗法突破 BTKBTK 治疗后复发进展人群。治疗后复发进展人群。第一代伊布替尼获批前，硼替佐米、来那度胺常作为 R/R MCL 的二线治疗方案，但反应率均较低（25%-30%）。2013 年伊布替尼凭借较好的反应率（ORR 68%）在美加速获批用于治疗R/R MCL，然而 2023 年 4 月其确证性 3 其研究由于OS 未取得获益被 FD68、A撤回 R/R MCL。二代BTKi如泽布替尼、奥布替尼靶向BTK 特异性更高，治疗 R/R MCL 的 ORR均达到 80%以上；此外针对接受 BTKi 二次治疗后再次进展的 MCL 患者，我们同样看到新型疗法如非共价 BTK 抑制剂匹妥布替尼、CAR-T 疗法的突破。BTKi 治疗后再复发患者的预后通常较差，再次接受治疗的有效率仅为 26%-32%，中位OS 为 6-8 个月，匹妥布替尼治疗既往接受 BTKi 治疗的 MCL 患者临床 1/2 期数据显示 ORR 为 52%，CR率为 25%图表图表21 几款几款 BTKiBTKi 及及 CARCAR-T T 在在 MCLMCL 适应症的疗69、效适应症的疗效 药物药物 研究研究 疾病疾病 样本数样本数 中位随访中位随访时间时间 实验组实验组 对照组对照组 试验结果试验结果 伊布替尼 2013 年在美加速获批 2023 年 4 月由于确证性 3 期OS 未获益 FDA撤回 2017 年 7 月国内获批 2 期注册性研究 R/R MCL n=111（分为 2 组，一组患者之前接受过至少 2 个周期的硼替佐米治疗，另一组接受过不到 2个完整周期的硼替佐米治疗或之前未接受过）15.3 个月 伊布替尼-ORR 68%，PR 47%，CR 21%；mPFS 13.9 个月 3 期 确诊性研究 n=523 84.7 个月 伊布替尼+BR+利妥昔单70、抗维持治疗 安慰剂+BR+利妥昔单抗维持治疗 mPFS 80.6 个月 vs 52.9 个月（HR=0.75）；7 年 OS 率 55%vs 56.8%（HR=1.07）CR 率 65.5%vs 57.6%泽布替尼 2019 年 11 月在美获批 2020 年 6 月国内获批 2 期注册研究 R/R MCL n=86 18.4 个月 泽布替尼-ORR 84%，CR 68.6%。中位 DOR 和 PFS 分别为 19.5个月和 22.1 个月 奥布替尼 2020 年 12 月国内获批 1/2 期注册研究 R/R MCL n=106 23.8 个月 奥布替尼-ORR 81.1%，CR 27.4%。71、中位 DOR 和 PFS 分别为 22.9个月和 22 个月 匹妥布替尼 2023 年 1 月在美获批 1/2 期BRUIN研究 R/R MCL（已接受 2种以上先前疗法）n=61 6 个月 匹妥布替尼200mg QD ORR 52%，CR 25%倍诺达（CD19 CAR-T）2024 年 8 月国内获批 2 期研究 R/R MCL（纳入了接受过靶CD20 抗体、蒽环类或苯达莫司汀、BTKi 治疗后的 r/r MCL 患者）n=59-（100*106个 CAR-T 细胞）/kg 回输-ORR 81.36%，最佳 CR 率 67.8%资料来源：医药魔方，平安证券研究所 请通过合法途径获取本公司研72、究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 21/34 四、四、BTKiBTKi 耐药后如何？耐药后如何？BTKiBTKi 治疗后复发进展的给药探索：治疗后复发进展的给药探索：从本文一、二章节分析可得，BTK抑制剂首次获批用于治疗 B细胞淋巴瘤并成为重磅疗法已有十多年历史，小分子 BTK 抑制剂的迭代发展也产生了更具选择性、更强效和毒性更小的化合物。然而尽管大多数淋巴瘤患者（如 CLL/SLL）对BTK抑制剂治疗有多年缓解，但在持续治疗下最终会出现耐药突变，而这部分耐药患者往往预后较差。针对 BTKi 治疗后复发进展的群体，BCL-273、、BTK 降解剂、CD3 双抗等或提供解决方向。4.1 BCL4.1 BCL-2 2 抑制剂促进细胞凋亡发挥肿瘤作用抑制剂促进细胞凋亡发挥肿瘤作用 B B 细胞淋巴瘤因子细胞淋巴瘤因子-2 2（BCBCL L-2 2）抑制剂旨在恢复细胞的凋亡功能，从而发挥抗肿瘤的作用。）抑制剂旨在恢复细胞的凋亡功能，从而发挥抗肿瘤的作用。细胞凋亡正常情况下受到严格的基因调控，一旦失调可导致肿瘤、自身免疫等疾病的发生。而 BCL-2 家族在细胞凋亡的内源性途径中发挥重要的作用，其中 BCL-2 蛋白属于抗凋亡蛋白，靶向 BCL-2 蛋白的抑制剂可促进细胞凋亡从而达到抗肿瘤的目的。图表图表22 BCL2BCL2 74、抑制剂作用机理抑制剂作用机理 资料来源：Cancers，平安证券研究所 维奈克拉全球首款上市的维奈克拉全球首款上市的 B BCLCL2 2 抑制剂，在美获批治疗抑制剂，在美获批治疗 CLL/SLLCLL/SLL 成人患者和成人患者和 AMLAML 适应症，国内仅附条件获批适应症，国内仅附条件获批 AMLAML 治疗。治疗。维奈克拉是口服的 BCL2 同源结构域 3（BH3）的模拟化合物，可通过 BCL2 破坏抗凋亡信号，从而诱导 CLL 细胞的程序性细胞死亡。在R/R del（17）CLL 患者中，维奈克拉已显示出单药治疗的显著疗效，单臂 2 期临床结果表示中位随访 12.1个月 ORR 达 75、79.4%，2016 年 4 月 FDA 加速批准维奈克拉用于治疗至少接受过一线治疗的 17p 缺失的 CLL 患者。后续在 3期 CLL14 研究中，维奈克拉联合奥妥珠单抗对照苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗一线治疗 CLL/SLL 取得成功，2019 年 5 月在美批准用于治疗 CLL/SLL 成年患者。而在国内维奈克拉仅获批 AML 适应症，于 2020 年 12 月国内附条件批准。请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 22/34 图表图表23 维奈克拉的临床数据及获批时点维奈克拉的临床数据及获批时点 获 76、批进展获 批进展 试 验简称试 验简称 适 应症适 应症 实 验组实 验组 对 照组对 照组 入 组人入 组人数数 随 访随 访时 间时 间 疗 效疗 效 CLL/SLL 2016 年 4 月在美加速获批del（17p）R/R CLL；2019 年 5 月在美获批CLL/SLL 成年患者 单臂 2 期 R/R del（17p）CLL 维奈克拉单药-n=107 12.1个月 ORR 79.4；CR 8%3 期MURANO R/R CLL/SLL 维奈克拉+利妥昔单抗 苯达莫司汀+利妥昔单抗 n=389 23.8个月 2 年无进展生存率84.9%vs 36.3%；17p 缺失亚组 2年无进展生存率77、 81.5%vs 27.8%3 期 CLL14 1L CLL/SLL 维奈克拉+奥妥珠单抗 苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗 n=432 28.1个月 2 年无进展生存率88.2%vs 64.1%1L AML 2018 年 11 月美国加速批准 2020 年 10 月美国常规批准 2020 年 12 月国内附条件批准 3 期VIALE-A 1L 75 岁或以上或患有无法使用强化诱导化疗的AML 成人患者 维奈克拉+阿扎胞苷 安慰剂+阿扎胞苷 n=431 20.5个月 mOS 14.7 vs 9.6 个月；CR 36.7%vs 17.9%3 期VIALE-C 1L 75 岁或以上或患有无法使用强化诱导化疗78、的AML 成人患者 维奈克拉+低剂量阿糖胞苷（LDAC）安慰剂+LDAC n=211 12 个月 mOS 7.2 vs 4.1 个月 资料来源：医药魔方，平安证券研究所 百济神州百济神州 BCLBCL-2 Sonrotoclax2 Sonrotoclax 四项注册性临床进行中。四项注册性临床进行中。据公司 2024 年中期报告，截至 2024 年 8 月，Sonrotoclax 已开展四项注册性临床试验，分别为联合泽布替尼一线治疗 CLL 患者的全球注册 3 期、单药治疗R/R WM 和 R/R MCL 的全球注册可用二期临床试验，以及治疗 R/R CLL 的国内注册可用二期临床试验，目前 S79、onrotoclax 已入组受试者合计超过 1000 人。针对 R/R MCL 全球注册 2 期临床已完成入组，R/R WM 预计 2025 年完成入组，国内 R/R CLL 预计 2025 年申报，联合泽布替尼一线治疗 CLL 患者招募正常推进中。图表图表24 SonrotoclaxSonrotoclax 临床研究开展临床研究开展 试验简称试验简称 适应症适应症 实验组实验组 对照组对照组 地区地区 入组入组人数人数 试验开始日期试验开始日期 BGB-11417-301 1L CLL sonrotoclax+泽布替尼 维奈克拉+奥比妥珠单抗 US；EU；CN 640 2023 年 11 月 80、BGB-11417-203 3L R/R WM（预计 2025年完成 2 期入组）开放标签多中心 2 期，旨在评估对 R/R WM 患者的疗效和安全性 US；EU；CN 105 2023 年 9 月 BGB-11417-202 3L CLL（预计2025年国内申报上市）BCL2 抑制剂治疗 R/R CLL/SLL 有效性和安全性的单臂/开放/多中心 2 期研究 CN 97 2022 年 10 月 BGB-11417-201 3L MCL（已完成 2 期入组）单臂 1/2 期：每天 1 次 1mg 5mg 20mg 80mg 爬坡，确定 R2PD 后，开展 2 期，主要终点是 ORR US；EU81、；CN 126 2022 年 9 月 资料来源：医药魔方，平安证券研究所 截至截至 20242024 年年 8 8 月底，亚盛医药月底，亚盛医药BCLBCL-2 2 抑制剂抑制剂 lisaftoclaxlisaftoclax 四四项项全球全球注册性临床注册性临床三期三期进行进行，另外针对，另外针对R/R CLLR/R CLL 的关键二期临的关键二期临床已经完成并计划床已经完成并计划 20242024 年内向年内向 CDECDE 递交递交 NDANDA，有望成为全球第二个申报，有望成为全球第二个申报 NDANDA 的的BCLBCL-2 2抑制剂抑制剂。GLORA-2 是 lisaftoclax联82、合 BTKi（阿卡替尼）对照免疫化疗一线治疗 CLL/SLL的临床 3 期，GLORA 针对的是BTKi 治疗后未实现 CR 的 CLL/SLL患者，此外针对R/R CLL/SLL、1L AML（GLORA-3）、1L 中高危骨髓增生异常综合征患者（MDS）（GLORA-4），亚盛也相应开展了注册性临床研究。从报批进度上来看，lisaftoclax 治疗 R/R CLL/SLL 预计 2024 年在国内递交 NDA。请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 23/34 图表图表25 lisaftoclaxl83、isaftoclax 临床研究开展临床研究开展 试验简称试验简称 适应症适应症 实验组实验组 对照组对照组 地区地区 入组入组人数人数 试验开始日期试验开始日期 3 期 GLORA-2 1L CLL/SLL lisaftoclax+阿可替尼 免疫化疗 Global 344 2024 年 4 月 3 期 GLORA BTKi 治疗后未实现CR CLL/SLL lisaftoclax+BTKi 单独使用BTKi US and Global 440 2023 年 12 月 APG2575CC201（2 期）3L R/R CLL 单药治疗R/R CLL/SLL 的有效性和安全性单臂2期 CN 80 284、022 年 1 月 APG2575AG301（3 期）新确诊不适合强化化疗 AML lisaftoclax+阿扎胞苷 安慰剂+阿扎胞苷 Global 486 2024 年 4 月 3 期 GLORA-4 中高危 MDS lisaftoclax+阿扎胞苷 安慰剂+阿扎胞苷 Global 2024 年底前 资料来源：医药魔方，平安证券研究所 维奈克拉作为首款上市维奈克拉作为首款上市 BCLBCL-2 2 抑制剂安全性问题存在改善空间，后续在研可进一步优化改进。抑制剂安全性问题存在改善空间，后续在研可进一步优化改进。维奈克拉作为全球首款上市的 BCL2 抑制剂，开创了全新的机制在治疗血液肿瘤的应用，85、但也看到了维奈克拉的副作用较大，临床中出现肿瘤溶解综合征（TLS）的风险。类似于类似于 BTKBTK 第一代与第二代的研发迭代，第一代与第二代的研发迭代，BCL2BCL2 抑制剂同样看到后来者在产品结构的优化、给药剂量抑制剂同样看到后来者在产品结构的优化、给药剂量的的设计设计、临床方案布局等研发策略的差异：、临床方案布局等研发策略的差异：（1）首先就亚盛医药 lisaftoclax 和百济神州 sonrotoclax 而言，预计首个获批的适应症均为 3L CLL/SLL，预计分别于2024 年和 2025 年在国内申报上市。（2）其次就 CLL/SLL，亚盛和百济均在全球开展了临床 3 期，前86、者采用 BCL-2 联合 BTK 抑制剂对照单独使用 BTK，探索 BTKi 治疗后未实现 CR 的患者；后者直接开启 BCL-2 联合泽布替尼与维奈克拉联合奥比妥珠单抗的头对头。（3）此外除 CLL/SLL 适应症外，亚盛 BCL-2 注册性临床中布局的其他适应症为 AML、MDS，而百济布局的其他适应症为 MCL、WM。（4）给药方式上：2022 年 ASH 大会上百济神州公布 BCL-2 单药疗法及联合泽布替尼治疗 NHL 的临床 1 期研究数据，在早期研究给药方案中，我们看到泽布替尼与 BCL-2 抑制剂给药的爬坡方案是在sonrotoclax 服用前 8-12 周先用泽布替尼，后续开87、始使用 sonrotoclax，剂量逐渐（约 4-8 周）递增至目标剂量。而亚盛lisaftoclax 不需要先用 BTKi或者利妥昔单抗作预治疗，直接每日递增给药 lisaftoclax，在 5 天内达到目标剂量，而后lisaftoclax 与阿卡替尼或利妥昔单抗联用。（5）安全性对比上：据 ASH 会议及相关公司官网，临床上维奈克拉单药因 AE 导致停药、剂量减少、剂量中断的发生率分别为 9%/13%/36%，维奈克拉联合利妥昔单抗停药、剂量减少、剂量中断的发生率分别为 16%/15%/71%，维奈克拉联用奥比妥珠单抗停药、剂量减少、剂量中断的发生率分别为 16%/21%/74%。而在亚盛88、和百济的 BCL-2抑制剂临床研究中，随访期间发生因 AE 导致终止治疗事件数低，同时 3 级及 3 级以上 AE、TLS 发生率较低，显示出优于维奈克拉的安全性潜力。图表图表26 维奈克拉全球销售数据维奈克拉全球销售数据/亿美元亿美元 图表图表27 维奈克拉联合伊布替尼给药方案维奈克拉联合伊布替尼给药方案 资料来源：艾伯维历年财报，平安证券研究所 资料来源：Chinese Journal of Hematology，平安证券研究所 0.05.010.015.020.025.0 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药89、行业深度报告 24/34 图表图表28 百济神州百济神州 SonrotoclaxSonrotoclax 与维奈克拉与维奈克拉 PK/PDPK/PD 数据数据对比对比 图表图表29 百济神州百济神州SonrotoclaxSonrotoclax 单药及联合泽布替尼给药单药及联合泽布替尼给药方案方案 资料来源：2022ASH，平安证券研究所 资料来源：2022ASH，平安证券研究所 图表图表30 亚盛医药亚盛医药 lisaftoclaxlisaftoclax 在在 R/R CLLR/R CLL 患者临床患者临床2 2 期期数据数据 图表图表31 亚盛医药亚盛医药 lisaftoclaxlisafto90、clax 给药方案给药方案 资料来源：2023JP Morgan，平安证券研究所 资料来源：2023JP Morgan，平安证券研究所 4.2 BTK 4.2 BTK PROTACPROTAC 通过降解蛋白质，解决通过降解蛋白质，解决 BTKBTK 治疗后复发进展问题治疗后复发进展问题 BTKBTK 降解剂（降解剂（PROTACPROTAC）作用机制在于利于泛素）作用机制在于利于泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质，解决蛋白酶体系统降解蛋白质，解决BTKBTK 治疗后耐药问题。治疗后耐药问题。PROTAC 降解剂在结构上由三部分组成：目标蛋白的结合区、E3 连接酶结合区以及链接两个结合区的接头。当目标91、蛋白结合域与BTK结合的同时，E3 连接酶结合域与 E3 泛素连接酶结合，使BTK与 E3 泛素连接酶紧密接近，一旦接近，E3 泛素连接酶即对 BTK进行泛素化达到降解 BTK蛋白质的效果。请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 25/34 图表图表32 BTK PROTACBTK PROTAC 的结构与作用机制的结构与作用机制 资料来源：CellPress，平安证券研究所 百济神州百济神州 BGBBGB-1667316673 临床临床 1 1 期数据表明治疗期数据表明治疗R/R CLL/SLL ORRR92、/R CLL/SLL ORR 达达 67%67%（2424 名可评估名可评估 R/R CLL/SLLR/R CLL/SLL 患者），患者），FLFL 组组 ORRORR率达率达 50%50%（2/42/4），），MZLMZL 组组 ORRORR 率为率为 100%100%（2/22/2），），WMWM 组组 ORRORR 率为率为 75%75%（6/86/8），初步展现出良好的有效性。），初步展现出良好的有效性。2024 年 EHA大会上，百济神州公布了其 BTK CDAC 治疗 R/R CLL/SLL 临床 1 期数据。截至 2023 年 9 月，39 名 CLL/SLL 接受了BGB-1693、673 治疗（50mg【n=1】，100mg【n=5】，200mg【n=15】，350mg【n=14】，500mg【n=4】），接受治疗的患者先前接受治疗的中位线数为 4 线，结果表明在 24 名可评估患者中 ORR 达 67%，此外在最低爬坡剂量 50mg、先前接受过共价或非共价 BTK 抑制剂治疗、存在或不存在BTK 耐药突变亚组人群等均观察到患者响应应答。此外公司在 2024 年 EHA大会上，同步公布了 BGB-16673 在 FL、MZL、WM数据，在 14名可评估患者中，FL（2/4）组 ORR率为 50%，MZL 组ORR 率为 100%（2/2），WM（6/8）组ORR率为 794、5%。请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 26/34 图表图表33 BGBBGB-1667316673 治疗治疗 R/R CLL/SLLR/R CLL/SLL 临床临床 1 1 期数据图期数据图 资料来源：2024EHA，平安证券研究所 4.3 CD34.3 CD3 双抗治疗血液瘤显现出深度缓解疗效，同时在自免领域初步凸显潜力双抗治疗血液瘤显现出深度缓解疗效，同时在自免领域初步凸显潜力 CD20CD20 单抗靶点的升级，单抗靶点的升级，CD20*CD3CD20*CD3 双抗治疗血液瘤显示出深度持久的缓95、解疗效。双抗治疗血液瘤显示出深度持久的缓解疗效。与 CD20 单抗相比，CD20*CD3 双抗的机制在于一侧通过 CD20 单抗结合肿瘤细胞，一侧识别并结合 T 细胞上的 CD3，将 T 细胞的细胞毒活性重新定向至肿瘤细胞发挥杀伤作用，由于血液中含有丰富的 T 细胞，而 CD20 广泛表达于成熟的B 细胞，因而 CD20*CD3 双抗在血液瘤中可以发挥出较好的疗效。目前全球已获批三款 CD20*CD3 双抗，其在结构上有部分差异，如罗氏 Mosunetuzumab 是利妥昔单抗样抗 CD20 结构域的 IgG1 抗体，于 2022 年 12 月在美获批上市治疗R/R FL；艾伯维 Epcort96、amab是奥法木单抗样抗CD20 结构域的 IgG1 抗体；罗氏的第二款 CD20*CD3 双抗 Glofitamab 是 2：1 CD20：CD3 比例的结构且为奥比妥珠单抗样抗 CD20 结构域的IgG1 抗体。CD20*CD3 双抗的创新结构与机制在治疗血液瘤中显现出良好疗效，如在末线 FL 患者治疗中，Mosunetuzumab 客观缓解率高达 80%，其中 60%达到完全缓解。然而需要额外留意的是，通过引导 T 细胞靶向表达 CD20 的恶性 B 细胞过程中，可能由此引发细胞因子综合征 CRS 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征，已上市的三抗CD20*CD3 双抗也因此被 FDA标以黑97、框警告，此对于后续 CD20*CD3 双抗在研的启示在于，除了在疗效上面做出突破外，安全性问题同样是重要考虑因素。请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 27/34 图表图表34 CD3*CD20CD3*CD20 双抗的作用机制双抗的作用机制 资料来源：Oncolmmunology，平安证券研究所 CD3CD3 双抗初步显现治疗自免疾病得潜力，双抗初步显现治疗自免疾病得潜力，截至截至 20242024 年年 9 9 月月国内国内三三起起 CD3CD3 双抗授权交易。双抗授权交易。2024 年 4 月 Na98、ture Medicine发表的一篇文章Bispecific T cell engager therapy for refractory rheymatoid arthritis报道了 CD3*CD19 双抗贝林妥欧单抗治疗难治性类风湿关节炎患者的研究，该项研究为 CD3 双抗治疗 B 细胞介导的自身免疫疾病提供了新的策略。20242024 年年在在 BDBD 交易市场，我们看到了交易市场，我们看到了国内三国内三款款 CD3CD3 双抗的对外授权：双抗的对外授权：（1）2024 年 8 月嘉和生物就 CD3*CD20 双抗 GB261 与 TRC 2004 达成 4.5 亿美元外加股权的海外授99、权协议，双方合作将主要集中探索 GB261 在自免疾病的潜力；（2）2024 年 8 月，MSD 以 7 亿美元首付款，6 亿美元里程碑付款，收购同润生物 CD3*CD19 双抗 CN201，MSD 计划进一步评估 CN201 用于 B 细胞恶性肿瘤的潜力，同时也将拓展该产品在自身免疫疾病中的治疗潜力；（3）2024 年 9 月岸迈生物授予 Vignette 在大中华区以外开发和商业化 EMB-06 的独家权力，岸迈生物保留 EMB-06 在大中华区的权力，该项交易岸迈生物以现金和Vignette 股权的形式收取总计 6000 万美元的首付款及最多 5.75 亿美元的里程碑付款以及后续的净销售100、额收入分成。图表图表35 CD3CD3 双抗或三抗临床管线（部分列举）双抗或三抗临床管线（部分列举）企业 靶点 药物 适应症 进展 安进/百济神州 CD3*CD19 Blinatumomab/贝林妥欧单抗 急性淋巴细胞白血病 2014 年 12 月美国获批 2020 年 12 月国内获批 安进/百济神州 CD3*CD19 AMG562 DLBCL；MCL；FL 2024 年 3 月终止研究 同润生物（Merck）CD3*CD19 CN201 B 细胞急性淋巴细胞白血病 临床 1/2 期 益科思特 CD3*CD19 YK012 B 细胞急性淋巴细胞白血病 临床 1/2 期 Affimed CD3101、*CD19 AFM11 B 细胞淋巴瘤 临床 1 期 安进/百济神州 CD3*CD19 AMG562 FL；DLBCL；MCL 临床 1 期 绿竹生物 CD3*CD19 K193 B 细胞淋巴瘤；NHL 临床 1 期 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 28/34 罗氏 CD3*CD20 mosunetuzumab/莫妥珠单抗 R/R FL 2022 年 6 月欧洲获批 2022 年 12 月美国获批 2023 年 12 月国内申请上市 罗氏 CD3*CD20 glofitamab/Columvi/格102、菲妥单抗 R/R DLBCL 或LBCL 2023 年 6 月美国获批 2023 年 11 月国内获批 艾伯维/Genmab CD3*CD20 Epkinly R/R DLBCL 2023 年 5 月美国获批 国内临床3 期中 再生元 CD3*CD20 Odronextamab R/R DLBCL 或FL 2024 年 3 月 FDA 拒绝批准 2024 年 8 月欧洲获批 康诺亚/诺诚健华 CD3*CD20 CM355 B 细胞 NHL 临床 1/2 期 嘉和生物 CD3*CD20 GB261 B 细胞 NHL 临床 1/2 期 天广实 CD3*CD20 MBS303 B 细胞 NHL 临床103、 1/2 期 爱思迈生物 CD3*CD20 EX103 NHL 临床 1 期 神州细胞 CD3*CD20 SCTB35 B 细胞淋巴瘤 临床 1 期 正大天晴 CD3*CD20 TQB2825 淋巴瘤 临床 1 期 君实生物 CD3*CD20 JS203 B 细胞淋巴瘤 临床 1 期 强生 CD3*BCMA Teclistamab/特立妥单抗 R/R MM 2022 年 10 月美国获批 2024 年 6 月国内获批 辉瑞 CD3*BCMA Elranatamab R/R MM 2023 年 8 月美国获批 2024 年 1 月国内申请上市 再生元 CD3*BCMA Linvoseltamab104、 R/R MM 2024 年 2 月美国申请上市 国内临床3 期 艾伯维 CD3*BCMA ABBV-383 R/R MM 临床 3 期 岸迈生物 CD3*BCMA EMB-06 R/R MM 临床 1/2 期 安进 CD3*BCMA AMG701 R/R MM 处于商业决策，终止 安进 CD3*BCMA AMG420 R/R MM 因为半衰期短，需要连续注射，终止 强生*杨森 CD3*GRPC5D Talquetamab/塔奎妥单抗 R/R MM 2023 年 8 月美国获批 2024 年 2 月国内申请上市 NovalGen CD3*ROR1 NVG-111 MCL；CLL 临床 1/2 105、期 恩沐生物/博瑞生物 CD3*CD19*CD20 CMG1A46 B 细胞急性淋巴细胞白血病；NHL 临床 1/2 期 友芝友生物 CD3*CD38 Y150 MM 临床 1 期 岸迈生物 CD3*ROR1 EMB-07 淋巴瘤；实体瘤 临床 1 期 诺华 CD3*CD19*CD20 PIT565 B 细胞淋巴瘤；SLE；NHL 临床 1 期 强生 CD3*CD20*CD79b JNJ-80948542 CLL；NHL；B 细胞淋巴瘤 临床 1 期 安进*Xenceor CD3*CD38 AMG424 MM 终止，并退还 AMG424 临床权益 安进 CD3*CD33 AMG330 AML 106、终止 安进 CD3*CD33 AMG673 AML 终止 资料来源：医药魔方，药融圈，平安证券研究所 五、投资建议五、投资建议 我国每年新发淋巴瘤患者 10万人，虽然从发病率远低于一些实体瘤如肺癌，然而该领域靶向疗法的出现，使得临床治疗中淋巴瘤已然可视为慢病管理。患者基数及管理周期长叠加下，我们看到血液瘤领域相继出现多款突破十亿美元重磅分子如伊 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 29/34 布替尼、泽布替尼、阿卡替尼、维奈克拉等，凸显出不可小觑的商业价值。从 BTK 抑制剂技术迭代，到新型药物的不断107、探索，创新疗法的出现旨在为患者带来深度缓解及更长的生存获，建议关注该领域相关企业百济神州、亚盛医药、诺诚健华等。5.1 5.1 百济神州血液瘤管线进展百济神州血液瘤管线进展 百济神州血液瘤相关管线进展：百济神州血液瘤相关管线进展：1.泽布替尼：泽布替尼：美国已获批 5 项适应症（MCL、CLL/SLL、WM、MZL、FL），国内已获批 4 项适应症（MCL、CLL/SLL、WM、FL），此外公司持续推进全球市场如欧盟、日本的上市商业化。2.BCLBCL-2 2 抑制剂抑制剂 SonrotoclaxSonrotoclax：Sonrotoclax 已入组受试者合计超过 1000 人。针对 R/R 108、MCL 全球注册 2 期临床已完成入组，R/R WM 预计 2025 年完成入组，国内 R/R CLL 预计 2025 年申报，联合泽布替尼一线治疗 CLL 患者招募正常推进中。3.BTKBTK 降解剂降解剂BGBBGB-1667316673：两项适应症（R/R MCL，R/R CLL/SLL）均获得 FDA 快速通道资格认定，截至 2024 年 8月已在全球 15个国家或地区入组受试者超过 300 人。其中R/R MCL、R/R CLL/SLL适应症均已获得美国 FDA快速通道资格认定，用于治疗 R/R CLL/SLL 的临床 3 期预计于 2024 年四季度或2025 年一季度入组首例患者109、。图表图表36 百济神州血液瘤布局百济神州血液瘤布局 资料来源：百济神州投资者演示资料，平安证券研究所 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 30/34 5 5.2.2 亚盛医药亚盛医药血液瘤管线进展血液瘤管线进展 亚盛医药奥雷巴替尼亚盛医药奥雷巴替尼（耐立克）临床进展（耐立克）临床进展及对外授权及对外授权：1、治疗 TKI 耐药后并伴有 T315I 突变的慢性期（CP）或加速期（AP）成年慢性髓细胞白血病（CML）：2021 年 12 月国内获批上市，2023 年 1 月纳入医保。2、一代和二代 TK110、Is 耐药和/或不耐受的 CML-CP 患者：2023 年 11 月国内获批上市。3、针对费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）：2023 年 7 月获 CDE许可开展注册性临床（POLARIS-1 试验）。4、既往接受过治疗的 CML-CP 患者（伴有或不伴有 T351I 突变）：2024 年 2 月获 FDA 批准开展全球注册性 3 期（POLARIS-2 试验）。5、针对系统性全身治疗失败的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠间质瘤（GIST）：2024 年 5 月获 CDE 许可开展注册性 3期（POLARIS-3 试验）。耐立克对外授权：2024 年 6 月公司与武田就第三代B111、CR-ABL TKI 耐立克签署了独家选择权协议，将耐立克除中国和其他一些地区之外的全球权利在全球范围内进行许可。根据协议内容，在许可选择权行使之前，亚盛将全权负责耐立克的所有临床开发事项，在协议签署后亚盛收到 1 亿美元选择权付款，并有资格获得最高约 12 亿美元的选择权行使费和额外的潜在里程碑付款，以及基于年度销售额提成的双位数比例特许权使用费。此外武田还向亚盛增资 7500 万美元，获得公司 7.73%股份，称为第二股东。图表图表37 亚盛医药奥雷巴替尼进展亚盛医药奥雷巴替尼进展 资料来源：亚盛医药投资者演示资料，平安证券研究所 亚盛医药亚盛医药 BCLBCL-2 2 抑制剂抑制剂 Li112、saftoclaxLisaftoclax 多个适应症预计进展：多个适应症预计进展：1.预计 2024 年内国内递交 R/R CLL/SLL 上市申请；2.联合阿可替尼 1L CLL/SLL（GLORA-2 试验）预计 2025 年完成 3 期入组；3.联合 BTKi 治疗未实现 CR 的CLL/SLL（GLORA试验）预计 2026 年完成 3 期入组；4.联合阿扎胞苷 1L AML(GLORA-3 试验)于 2024 年 4 月启动了 3 期；请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 31/34 5.联合113、阿扎胞苷 1L 中高危 MDS（GLORA-4 试验）预计 2024 年内启动3 期。图表图表38 亚盛医药亚盛医药 BCLBCL-2 2 进展进展 资料来源：亚盛医药投资者演示资料，平安证券研究所 5.3 5.3 诺诚健华血液瘤管线进展诺诚健华血液瘤管线进展 诺诚健诺诚健华血液瘤相关管线进展：华血液瘤相关管线进展：1.奥布替尼奥布替尼：国内已获批三项适应症（MCL、CLL/SLL、MZL），国内 1L CLL/SLL 于 2024 年 8 月国内递交 NDA；与BCL-2 抑制剂 ICP-248 联用 1L CLL/SLL 临床2 期已完成患者入组，预计 2025 年开展联用 3 期。2.坦114、昔妥单抗（坦昔妥单抗（CD19CD19 单抗）单抗）：治疗 R/R DLBCL 于 2024 年 6 月国内上市获受理。3.BCLBCL-2 2 抑制剂抑制剂 ICPICP-248248：单药治疗 NHL 剂量爬坡中；联合阿扎胞苷治疗 AML 国内获批临床。4.双抗双抗 CD3*CD20CD3*CD20（ICPICP-B02B02）：治疗 R/R NHL 临床 1/2 期中，静脉剂型爬坡完成，皮下剂型正在患者评估中，初步数据显示 ICP-B02 对 FL 和 DLBCL 患者具有良好疗效。5.CCR8CCR8 单抗（单抗（ICPICP-B05B05）：治疗 R/R NHL 临床 1 期中。6.115、E3 ligaseE3 ligase（ICPICP-490490）：临床 1 期中。请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 32/34 图表图表39 诺诚健华血液瘤布局进展诺诚健华血液瘤布局进展 资料来源：诺诚健华投资者演示资料，平安证券研究所 请通过合法途径获取本公司研究报告，如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。医药行业深度报告 33/34 六、六、风险提示风险提示 1.1.药品审批不及预期风险：药品审批不及预期风险：公司创新产品较多，可能存在获批时间延迟。2.116、2.新药上市放量不及预期风险：新药上市放量不及预期风险：公司创新产品上市后需要进行准入、医生教育、医保谈判等诸多环节，各个节点是否顺利推进对于公司产品销售放量具有显著影响。3.3.国家政策的影响风险：国家政策的影响风险：医保谈判政策可能调整，从而影响相关创新药的处方开具，从而对公司成品药销售额产生影响。平安证券研究所投资评级：平安证券研究所投资评级：股票投资评级:强烈推荐（预计 6 个月内，股价表现强于市场表现 20%以上）推 荐（预计 6 个月内，股价表现强于市场表现 10%至 20%之间）中 性（预计 6 个月内，股价表现相对市场表现在10%之间）回 避（预计 6 个月内，股价表现弱于市场117、表现 10%以上）行业投资评级:强于大市（预计 6 个月内，行业指数表现强于市场表现 5%以上）中 性（预计 6 个月内，行业指数表现相对市场表现在5%之间）弱于大市（预计 6 个月内，行业指数表现弱于市场表现 5%以上）公司声明及风险提示：负责撰写此报告的分析师（一人或多人）就本研究报告确认：本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格。平安证券股份有限公司具备证券投资咨询业务资格。本公司研究报告是针对与公司签署服务协议的签约客户的专属研究产品，为该类客户进行投资决策时提供辅助和参考，双方对权利与义务均有严格约定。本公司研究报告仅提供给上述特定客户，并不面向公众发布。未经书面授权刊载或者118、转发的，本公司将采取维权措施追究其侵权责任。证券市场是一个风险无时不在的市场。您在进行证券交易时存在赢利的可能，也存在亏损的风险。请您务必对此有清醒的认识，认真考虑是否进行证券交易。市场有风险，投资需谨慎。免责条款：此报告旨为发给平安证券股份有限公司（以下简称“平安证券”）的特定客户及其他专业人士。未经平安证券事先书面明文批准，不得更改或以任何方式传送、复印或派发此报告的材料、内容及其复印本予任何其他人。此报告所载资料的来源及观点的出处皆被平安证券认为可靠，但平安证券不能担保其准确性或完整性，报告中的信息或所表达观点不构成所述证券买卖的出价或询价，报告内容仅供参考。平安证券不对因使用此报告的材119、料而引致的损失而负上任何责任，除非法律法规有明确规定。客户并不能仅依靠此报告而取代行使独立判断。平安证券可发出其它与本报告所载资料不一致及有不同结论的报告。本报告及该等报告反映编写分析员的不同设想、见解及分析方法。报告所载资料、意见及推测仅反映分析员于发出此报告日期当日的判断，可随时更改。此报告所指的证券价格、价值及收入可跌可升。为免生疑问，此报告所载观点并不代表平安证券的立场。平安证券在法律许可的情况下可能参与此报告所提及的发行商的投资银行业务或投资其发行的证券。平安证券股份有限公司 2024 版权所有。保留一切权利。平安证券研究所 电话：4008866338 深圳深圳 上海上海 北京北京 深圳市福田区益田路 5023 号平安金融中心 B 座 25 层 上海市陆家嘴环路 1333 号平安金融大厦 26 楼 北京市丰台区金泽西路 4 号院 1 号楼丽泽平安金融中心 B 座 25 层

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