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《基因测序行业深度报告：未来大健康领域黄金赛道-211231（74页）.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《基因测序行业深度报告：未来大健康领域黄金赛道-211231（74页）.pdf（74页珍藏版）》请在本站上搜索。 1、基因测序行业：未来大健康领域黄金赛道基因测序行业深度报告证券分析师：陈烨远 A0230521050001研究支持：仰佳佳 A0230120080005联系人：仰佳佳2021.12.31 2核心结论核心结论基于NGS二代测序的技术是目前应用最广泛的技术，随着测序成本的不断降低，终端如肿瘤、病原微生物、消费级基因检测等终端应用场景的不断成熟和渗透率的提升，基于二代测序的市场将持续保持高速增长。根据中国基因测序行业市场前瞻与投资战略规划报告预测，2020年全球基因测序市场规模在149亿美金，预计到2025年将达到341亿美金，5年复合增速保持在18%的高速增长。基因测序行业上游公司较中游公司具有更高2、的投资价值。上游测序仪和试剂行业进入壁垒高，竞争格局好，盈利能力好，而中游测序服务进入壁垒相对不高，竞争格局较差，尤其是当前下游终端诸如肿瘤这样拥有巨大市场空间的应用场景还未形成成熟的商业场景，大多数行业公司处于盈利能力差甚至亏损的状态。市场关注的肿瘤早筛以及复发监测的应用场景近几年呈现加速趋势，行业龙头Grail计划在2023年向FDA提交泛癌早筛Galleri产品的PMA申请，标志着基因检测在肿瘤早筛市场的应用场景趋于成熟，预计将催生板块投资热情。建议关注：1）华大智造：公司测序仪已经实现商业化销售；2）诺禾致源：深耕基因测序科研服务市场；3）艾德生物：拥有多款获批的肿瘤伴随诊断产品；4）3、燃石医学：目前正在积极推进泛癌早筛产品的前瞻性临床试验；5）华大基因：全面布局基因测序市场各类应用场景；6）贝瑞基因：子公司正在积极推进肝癌早筛产品的前瞻性临床试验。风险提示：竞争风险、研发失败风险、销售不及预期风险、市场规模测算偏差风险 pOpRtRsMqMzRnPsOrQmQnQ8OdN6MoMoOoMnPiNmMnMiNpPmR7NrQpPxNnPoRvPtPnM主要内容主要内容1. 基因测序行业概况2. 基因测序产业链分析3. 基因测序行业重点公司分析4. 投资分析意见及风险提示3 41.11.1 基因及基因测序基本概念基因及基因测序基本概念 基因：基因是由一段DNA构成的具有一定功能4、的核苷酸序列，一部分基因用于指导蛋白质合成；还有一部分非编码DNA用于基因表达调节。DNA是一种生物大分子，在空间结构上呈双螺旋结构，由脱氧核糖和磷酸交替连接外列在外侧构成骨架，碱基排列在内侧，两条链上的碱基连接成碱基对。组成脱氧核糖核酸的碱基，分别是腺嘌呤（adenine，A）、胞嘧啶（cytosine，C）、鸟嘌呤（guanine，G）与胸腺嘧啶（thymine，T）。带有蛋白质编码的DNA片段称为基因（gene）。 基因测序：基因检测是通过血液、其他体液、或细胞对DNA进行检测的技术，是取被检测者外周静脉血或其他组织细胞，扩增其基因信息后，通过特定设备对被检测者细胞中的DNA分子信息作检5、测（主要是DNA碱基序列信息），分析它所含有的基因类型和基因缺陷及其表达功能是否正常的一种方法，从而使人们能了解自己的基因信息，明确病因或预知身体患某种疾病的风险。 51.2 1.2 基因测序发展历史基因测序发展历史 基因测序技术已经发展至4代，目前二代测序应用最为广泛最早实现商业化应用的测序技术是一代测序，由Sanger所发明，1977年，WalterGilbert和Frederick Sanger发明了第一台测序仪，并应用其测定了第一个基因组序列，噬菌体X174，全长5375个碱基。该技术直到现在依然被广泛使用，但是其一次只能获得一条长度在7001000个碱基的序列，无法满足现代科学发展对6、大通量的生物基因序列获取的需求。后续在高通量测序上，目前已经发展到四代测序技术，在测序通量、测序长度以及测序成本上不断优化，使得基因测序大范围使用成为可能。资料来源：wind，申万宏源研究图1. 基因测序技术发展历史 61.3 1.3 四代基因测序技术一览四代基因测序技术一览测序技术典型测序平台测序原理读长通量准确率测序时间成本优点缺点应用场景一代测序ABI/LIFE3730 ABI/LIFE3500Sanger测序/长片段测序400-900bp0.2Mb/run99%1.6个月成本高，但对于少数靶标而言，成本相对较低读长较长，准确率高通量小，测序时间长法医鉴定、亲子鉴定、基因检测二代测序Il7、lumina HiSeq/MiSeq边合成边测序法，可逆链终止法50-150bp(x2)750-1500Gb/run99%2h-3d高昂的维护和启动成本，中等运行成本高通量，低成本读长较短，需PCR扩增，无法识别成簇碱基，序列组装难，后端数据分析要求高NIPT、科研服务、肿瘤基因检测Life Tech SOLiD连接测序法50bp30-50Gb/run99%2h-3dNIPT、科研服务、肿瘤基因检测Roche 454焦磷酸测序法200-600bp0.45Gb/run99%2h-3d个体化用药基因检测、肿瘤基因检测三代测序PacBio SequelDNA单分子测序/半导体测序10-15kp，最长8、读长超过40kb0.5-9Gb/run90%2h中等成本超长读长，均一覆盖度无需PCR扩增，出错率较高全基因检测四代测序Oxford、Nanopore Technologies纳米孔测序平均读长5400bp，最长读长300kb30-400bp/秒90%1.2h-2h无需维护，启动成本相对较低，中等运行成本超长读长出错率较高，边缘位点检测易出错全基因检测 应用范围最广泛的是二代测序，三代、四代测序是对二代测序的补充二代测序具有通量高、成本低的特点，但读长短的缺点导致测序过程中含量较少的序列信息可能会丢失，且PCR过程中有一定概率会引入错配碱基；想要得到准确和长度较长的拼接结果，需要测序的覆盖率较9、高，导致结果错误较多和成本增加。三代和四代具有超长读长的特点，因此对二代测序是一个很好的补充，但成本及准确率原因，目前还未得到广泛使用。资料来源：2019年中国基因测序产业全景图谱、服务于公共卫生目标的SARS-CoV-2基因组测序世界卫生组织，申万宏源研究表1. 四代基因测序参数对比 71.3.1 1.3.1 一代测序一代测序SangerSanger测序技术测序技术 测序原理链终止法测序ddNTP（双脱氧核苷酸）的2和3端都不含羟基，无法形成磷酸二酯键，从而导致DNA合成反应中断。向反应体系中加入一定比例的带有放射性同位素标记的4种ddNTP，PCR反应会在掺入一种ddNTP时终止反应，最终10、会得到一组长度各相差一个碱基的链终止产物，这些产物可通过高分辨率变性凝胶电泳分离并根据其长度排序，凝胶处理后可用X-光胶片放射自显影进行检测，从而确定目的核酸片段的碱基序列。 优势长读长及高准确性，一次读取DNA 片段长度可达1000bp，准确率可到99.99%； 缺点测序通量低，虽然单个反应价格低廉，但是获得大量序列的成本很高，耗时长，应用范围有限。适用于低通量的快速研究项目。图2. 一代测序步骤资料来源：知网，申万宏源研究 8 测序原理在全球范围，高通量测序技术主要包括三大技术流派，分别为以illumina 为代表的桥式PCR 扩增与边合成边测序结合的技术路线、以Thermo Fisher11、（收购Life）为代表的乳液PCR 扩增与半导体测序结合的技术路线、以及以华大智造为代表的DNA 纳米球与联合探针锚定聚合相结合的技术路线。上述三大技术流派在基因测序领域主要技术参数上各有特点，居于领先地位，并相较于其他竞争对手具有一定的技术优势。 优势一次能够同时得到大量的序列数据，相比于一代测序技术，通量提高了成千上万倍；单条序列成本非常低廉。高通量测序技术可以一次对几十万到几百万条核酸分子进行序列测定，是对传统Sanger测序技术革命性的变革。 劣势：序列读长较短；由于建库中利用了PCR富集序列，因此有一些含量较少的序列可能无法被大量扩增，造成一些信息的丢失，且PCR过程中有一定概率会引12、入错配碱基；想要得到准确和长度较长的拼接结果，需要测序的覆盖率较高，导致结果错误较多和成本增加。1.3.2 1.3.2 二代测序二代测序高通量测序技术（高通量测序技术（HTSHTS） 91.3.2 1.3.2 二代测序二代测序高通量测序技术（高通量测序技术（HTSHTS）表2. 二代测序三大技术原理资料来源：华大智造招股书，申万宏源研究代表厂家Illumina/SolexaThermo Fisher 华大智造测序技术桥式PCR 扩增与边合成边测序乳液PCR 扩增与半导体测序DNA 纳米球与联合探针锚定聚合相结合的的测序原理该技术在测序的过程中，加入改造过的DNA聚合酶和带有4种荧光标记的dNT13、P，因为dNTP的3羟基末端带有可化学切割的部分，它只容许每个循环掺入单个碱基，此时，用激光扫描反应板表面，根据dNTP所带的荧光读取每条模板序列每一轮反应所聚合上去的核苷酸种类，经过“合成-清洗-拍照”的循环过程，最终得到目的片段的碱基排列顺序。在测序时，使用了一种叫做“Pico TiterPlate”（PTP）的平板，它含有160多万个由光纤组成的孔，孔中载有化学发光反应所需的各种酶和底物。测序开始时，放置在四个单独的试剂瓶里的四种碱基，依照T、A、C、G的顺序依次循环进入PTP板，每次只进入一个碱基。如果发生碱基配对，就会释放一个焦磷酸。这个焦磷酸在酶的作用下，经过合成反应和化学发光反应14、，最终将荧光素氧化成氧化荧光素，同时释放出光信号。此反应释放出的光信号实时被仪器配置的高灵敏度CCD捕获到，由此就可以准确、快速地确定待测模板的碱基序列。首先是建库，将待测的DNA 碎片化，并将接头添加到DNA片段两端，环化得到单链环状DNA；其次是扩增，通过单链环状DNA 的滚环扩增，将DNA 待测序列进行无损复制并形成DNA 纳米球；然后是测序，将DNA纳米球固定在阵列化的测序芯片上，通过每轮与特定的酶和荧光探针反应，可发出不同的荧光信号并被高分辨率成像系统采集和识别，从而获得单个碱基序列。重复以上反应数百次，可获得大量DNA 片段的碱基序列；最后，通过生物信息处理，主要为去重和拼接，获得15、待测DNA 片段的序列。技术特点1、检测准确性高，通量覆盖广；2、不同测序仪器机型的单机单次运行测序通量范围为1.2-6000Gb1、运行速度快，检测连续相同碱基的准确性较低；2、通量适中，不同测序仪器机型的单机单次运行测序通量范围为30Mb-50Gb1、检测准确性高，同时产出数据重复序列率低，能有效减少数据浪费；2、通量覆盖广，不同测序仪器机型的单机单次运行测序通量范围为0.25-72000Gb技术缺点PCR 扩增技术会导致错误累积，搭配的生化技术会产生标签跳跃（Index Hopping），需要使用双接头弥补PCR 扩增技术会导致错误累积，半导体信号读取对连续相同碱基的识别错误率高相比其他16、产品增加了一个环化步骤，但可支持自动化 101.3.2 1.3.2 二代测序二代测序高通量测序技术（高通量测序技术（HTSHTS） 测序流程（以illumina的桥式PCR扩增与边合成边测序结合测序技术为例）1）建库：DNA碎片化，并添加接头到DNA片段两端；2）桥式扩增并形成DNA簇：携带引物的DNA两端固定在测序芯片上，通过桥式PCR反应实现DNA扩增，以实现信号放大，DNA在各自的位置解链后形成DNA 簇，该DNA簇内的DNA完全相同；3）边合成边测序：反应体系内的4种碱基用不同的荧光标记分别标记，DNA簇中的各DNA链同步复制，每延伸一个碱基读取一次信号，实现边合成边测序，且各DNA 17、簇同时读取，实现高通量。图3. illumina的桥式PCR扩增与边合成边测序步骤资料来源：华大智造招股书，申万宏源研究 111.4 1.4 三代测序三代测序单分子测序技术单分子测序技术 测序原理以PacBio公司的SMRT单分子测序技术为代表，SMRT芯片是一种带有很多ZMW孔（零模波导孔）的厚度为100nm的金属片，将DNA聚合酶、待测序列和不同荧光标记的dNTP放入ZMW孔的底部。每个ZWM孔只允许一条DNA模板进入，DNA模板进入后，DNA聚合酶与模板结合，加入4种不同颜色荧光标记4种dNTP，其通过布朗运动随机进入检测区域并与聚合酶结合从而延伸模板，与模板匹配的碱基生成化学键的时间远18、远长于其他碱基停留的时间，因此统计荧光信号存在时间的长短，可区分匹配的碱基与游离碱基。通过统计4种荧光信号与时间的关系，即可测定DNA模板序列。 优势1）无需PCR扩增，不会人为的引入突变；2）超长读长，平均读长可达到10Kb，最长读长可以达到40Kb；3）覆盖均匀，无GC偏好性；4）通过reads的自我矫正，10X以上准确率能够达到99.9%；5）可以直接检测到甲基化信息，同步进行表观遗传学识别。 劣势1）单条序列错误率较高，平均核苷酸准确性不到85%（可通过多次测序来进行有效纠错，但这样测序成本也更高）；2）测序成本较贵。 121.5 1.5 三代测序三代测序单分子测序技术单分子测序技术 19、测序流程1、DNA样品制备：电泳后使用DNA Clean-Up试剂盒钝化，而后进行荧光计定量；2、文库构建：先用离心机将DNA进行打断与浓缩，而后在PCR仪上修复DNA并将DNA末端补平并钝化，而后连接接头并消化失败的连接产物，最后在振荡器与磁力架上进行磁珠钝化；3、上机测序准备：先在PCR仪上进行测序引物结合，而后结合测序酶，在钝化后进行上机测序。图4. 三代测序操作流程资料来源：Real-Time DNA Sequencing from Single Polymerase Molecules，申万宏源研究 131.6 1.6 四代测序四代测序纳米孔测序技术纳米孔测序技术 测序原理以Oxfo20、rd Nanopore Technologies为代表的纳米孔测序技术与其他测序技术不同的是，它基于电信号而不是光信号。将在某一面上含有一对电极的特殊脂质双分子层置于一个微孔之上，该双分子层中含有很多由溶血素蛋白组成的纳米孔（直径2.6nm），只能容纳一个核苷酸通过，并且每个纳米孔会结合一个核酸外切酶。当DNA模板进入孔道时，孔道中的核酸外切酶会“抓住”DNA分子，顺序剪切掉穿过纳米孔道的DNA碱基，每一个碱基通过纳米孔时都会产生一个阻断，根据阻断电流的变化就能检测出相应碱基的种类，从而进行实时测序，最终得出DNA分子的序列。 优势1）可以检测结构变异和可变剪切；2）能直接对RNA分子进行测序21、；3）能对修饰过的碱基进行测序；4）测序读长更长，可以达到150kb；5）测序数据可以做到实时监控；6）运行速度快。 劣势采用的是水解测序法，不能进行重复测序，因而无法达到一个满意的测序精确度，准确度约为86%左右，虽然可以通过降低DNA通过速度或一致性检测提高准确度，但仍无法和二代测序相比。 141.6 1.6 四代测序四代测序纳米孔测序技术纳米孔测序技术 Nanopore四代测序工作流程：1）使用试剂盒来提取获得高分子量DNA；2）使用试剂盒来对DNA进行剪切与片段选择，进而制备待测文库；3）上机分析，使用测序仪可获得高产量的长读长数据。图5. 四代测序原理示意图资料来源：Real-Tim22、e DNA Sequencing from Single Polymerase Molecules，申万宏源研究 151.7 1.7 成本和速度的提升使二代测序大范围使用成为可能成本和速度的提升使二代测序大范围使用成为可能 测序成本和速度的下降加快了基因测序产业端应用的步伐 2000年初，一个全基因组测序成本在1亿美金，随后以超摩尔定律下降，目前全基因组测序成本已下降至1000美金以下。 测序速度在不断提升，尤其是三代、四代测序的出现，以胎儿非整倍体测序为例，四代测序Nanopore技术可以将时间压缩至4小时，而二代测序需要数天才能完成。图6. 人类基因测序成本及速度发展趋势图资料来源：麦肯锡23、，申万宏源研究 161.8 1.8 政策端大力支持基因测序行业发展政策端大力支持基因测序行业发展 近5年，政府持续加大对基因测序产业的扶持力度，先后推出了多项相关政策、规划等产业指导。时间发布机构政策文件主要内容2016.1工信部等部位医药工业发展规划指南重点发展包括单分子基因测序仪及其他分子诊断仪器在内的分析及诊断仪器2016.3国务院办公厅促进医药产业健康发展的指导意见推动高通量基因测序仪等体外诊断设备和配套试剂产业化；提出对经确定为创新医疗器械的基因检测产品等，按照创新医疗器械审批程序优先审查2016.3国家发改委办公厅关于第一批基因检测技术应用示范中心建设方案的复函大力发展基因检测技术24、、开展推广应用有利于提高出生缺陷疾病、遗传性疾病、肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病等重大疾病的防治水平；各地在工作中要注重推进具有自主知识产权的基因检测仪器设备及试剂的产业化应用2016.7国务院“十三五”国家科技创新规划重点攻克新一代基因测序技术等精准医疗核心关键技术，开发一批重大疾病早期筛查、分子分型、个体化治疗、疗效预测及监控等精准化应用解决方案和决策支持系统2016.11国务院“十三五”国家战略性新兴产业发展规划到2020年，形成新一代信息技术、高端制造等5个产值规模10万亿元级的新支柱，推进网络化基因技术应用示范中心建设，开展出生缺陷基因筛查、肿瘤早期筛查及用药指导等应用示范2016.25、12国家发改委“十三五”生物产业发展规划目标是基因检测能力（孕前、产前、新生儿）覆盖新出生人口50%以上2017.2国务院防治慢性病中长期规划（2017-2025 年）实施早诊早治，降低高危人群发病风险，促进慢性病早期发现2017.4科技部“十三五”生物技术创新专项规划要突破包括基因测序技术在内的若干前沿关键技术2017.5科技部“十三五”医疗器械科技创新专项规划加快发展单分子测序等前沿技术；重点开发掌包括上测序仪、便携式核酸检测仪及配套检测试剂与质控品。2017.6科技部等部委“十三五”卫生与健康科技创新专项规划到2020年，部分重点领域的基础前沿研究取得重要进展，针对重点人群和重大疾病的防26、控技术获得重要突破。2018.12卫计委关于印发全国出生缺陷综合防治方案的通知到2022年，出生缺陷防治知识知晓率达到80%，婚前医学检查率达到65%，孕前优生健康检查率达到80%，产前筛查率达到70%；新生儿遗传代谢疾病筛查率达到98%，新生儿听力筛查率达到90%，确诊病例治疗率达到80%2019.7国务院国务院关于实施健康中国行动的意见倡导积极预防癌症，推进早筛查、 早诊断、早治疗，降低癌症发病率和死亡率，提高患者生存质量2020.9国家卫健委推进实施健康中国行动 2020 年工作计划进一步明确指出，在肿瘤防治行动中要制定癌症预防与筛查指南等工作的指导意见。2020.9国家卫健委关于印发国27、家传染病医学中心及国家传染病区域医疗中心设置标准的通知传染病医学中心应当具备常见传染病、新发突发传染病和重大传染病的综合诊疗能力，具备突发新发传染病病原体识别与检测能力。2020.12广东省医疗保障局关于公布部分医疗服务价格项目的通知广东省医保局将高通量基因测序纳入市场调节价医疗服务价格项目。高通量测序首次有了收费编码，正式纳入公立医院。2020.12国家卫健委关于统筹推进婚前孕前保健工作的通知统筹推进婚前医学检查、孕前优生健康检查等婚前孕前保健服务， 不断提高服务可及性，促进服务均等化，有力有效推进出生缺陷综合防治。表3. 国内关于基因测序产业的扶持政策资料来源：基因行业蓝皮书，申万宏源研究28、 171.9 1.9 基因测序市场规模情况基因测序市场规模情况图7. 全球基因测序市场规模资料来源：Market Research Future，申万宏源研究图8. 中国基因测序市场规模图9. 2020年全球基因测序市场区域分布图10. 2020年全球基因测序市场下游应用分布资料来源：2021-2026年中国基因测序行业市场深度分析与应用前景研究报告，申万宏源研究资料来源：中国基因测序行业市场前瞻与投资战略规划报告，申万宏源研究 基因测序市场，无论是全球市场还是中国市场，都保持快速增长；欧洲和美洲贡献主要份额；下游应用端目前以学术研究应用为主，未来医院端市场具有巨大发展空间。资料来源：Gran29、d View Research，申万宏源研究 主要内容主要内容1. 基因测序行业概况2. 基因测序产业链分析3. 基因测序行业重点公司分析4. 投资分析意见及风险提示18 192.1 2.1 基因测序产业链分析基因测序产业链分析 上游测序仪、试剂耗材提供商，壁垒高，竞争格局好，测序仪通常为封闭系统，销售仪器之后，可通过销售试剂耗材盈利。 中游测序服务、产品提供商，提供测序服务的门槛并不高，目前中游公司数量最多，竞争激烈，但拥有注册证产品的公司较少。 下游测序应用市场，下游用户端决定了中游基因检测服务市场规模，科研级应用市场商业模式成熟，临床级应用市场尚缺乏巨大市场的成熟产品，但发展迅速，消费级30、应用市场将人群拓展至所有健康人群，想象空间巨大。资料来源：2021基因行业蓝皮书，申万宏源研究图11. 基因测序产业链全景图 202.1 2.1 基因测序行业概览基因测序行业概览 上游市场国外企业寡头竞争，华大智造在国内市场优势显著在上游设备、试剂、耗材等供应环节，呈典型的寡头垄断竞争格局。目前，二代测序仪仍然占据市场主流，而在2017年之后，借助于HiSeq系列测序仪升级和推广，Illumina不断蚕食其他厂商的市场份额，逐渐形成了一家独大的局面。2020年，Illumina的市场份额已增长至84%，稳居第一；LifeTech和罗氏的市场份额也在5%以上，相对较大。 中游竞争者激烈，本土企业31、占领当地市场基因检测产业链中游由于测序服务进入壁垒低，利润率低，服务差异化不强，导致整体竞争十分激烈。以中国的基因测序服务市场为例，目前已有200余家机构从事基因测序服务相关业务，主要分布在北京、上海、深圳、广州、杭州、武汉、苏州等经济发达的地区。 基因测序下游用户端决定了整个基因测序市场规模科研级市场用户主体为科研机构和制药公司，由于每年科研经费总量是固定的，国内药企新药研发起步不久，这些都限制了科研级基因检测的市场容量和发展空间。而临床级市场用户主体为医疗机构和患者，其对疾病治疗的需求比较稳定，因而最具发展潜力。 212.2 2.2 测序上游市场分析测序上游市场分析 根据Markets a32、nd Markets 的报告以及灼识咨询全球及中国生命科学综合解决方案行业报告的数据，在应用场景不断拓宽，测序能力进一步加强的共同促进作用下，预计到2030 年，全球基因测序仪及耗材市场将达到245.8 亿美元的市场规模，中国基因测序仪及耗材市场将达到303.9 亿元的市场规模。 在上游设备、试剂、耗材等供应环节，呈典型的寡头垄断竞争格局。基因测序仪处于基因测序产业链上游，技术壁垒较高，呈现寡头垄断的格局，测序仪生产商主要被Illumina、Thermo Fisher、罗氏等跨国巨头垄断，Illumina、Thermo Fisher占据全球市场接近90%的份额。资料来源：华大智造招股书，申万宏33、源研究图12. 全球基因测序仪与耗材市场规模图13. 中国基因测序仪与耗材市场规模资料来源：华大智造招股书，申万宏源研究 22 国内基因测序仪和试剂发展趋势分析1、成本控制和国产化是一大方向。设备成本是基因产品及服务的核心成本，测序仪、PCR 仪等设备作为上游核心生产资料，占据较大的比例，特别是研究人类样本的科技服务产品超过2/3。国内基因测序服务企业较为分散，因此对上游的整体议价能力不强，大部分中游企业的发展一定程度上受制于国外上游企业。因此国内降成本是未来一大产业趋势。华大智造目前在国内测序仪市场中的占比预计在30%左右，国产化仍有较大空间。2.2 2.2 测序上游市场分析测序上游市场分析34、资料来源：基因慧，申万宏源研究图14. 设备成本占基因产品的比例（举例）测序平台国外国内NGS平台华大智造（自主研发&量产）赛纳生物（研发中）illumina吉因加（联合开发）Thermo Fisher泛生子（联合开发）Roche Diagnositics贝瑞基因（联合开发）Genapsys达安基因（联合开发）Roswell（研发中）博奥生物（联合开发）安诺优达（联合开发）金圻睿（联合开发）单分子测序平台（三代、四代测序，长读长）Oxford Nanopore Pacific Biosciences齐碳科技GeneReader（被收购）真迈生物GnuBIO（被收购）安序源Genfa（被收购）表35、4. 测序平台公司情况资料来源：基因慧，申万宏源研究 23 国内基因测序仪和试剂发展趋势分析2、从产品成熟度、市场占有率以及转化应用来看，NGS是目前市场的主流测序平台。同时，测序上游仍存在细分产业机会，基于长读长优势，单分子测序平台的前景可观。3、仪器设备将更加趋向智能化自动化一体化。由于基因数据分析的环节繁琐，高复杂度项目需要多方协作。传统的基因数据生产方式对人工依赖度较高，既无法避免人工误差和污染对数据产出质量的影响，又无法解决人效带来的数据生产成本及时间限制。因此，生产系统的自动化和智能化对数据全程质控、成本控制及数据中心建设非常关键。2.2 2.2 测序上游市场分析测序上游市场分析不36、同应用场景所需不同的基因检测设备人口级样本的基因队列研究超高通量NGS基因测序仪临床辅助诊断或伴随诊断桌面型低通量临床NGS测序仪新冠病毒核酸检测/筛查荧光定量PCR结构变异检测单分子纳米孔测序仪复杂基因组组装单分子测序仪+基因组光学图谱系统户外便携式测序ONT的掌上测序仪MinION国外国内自动化核酸提取设备华大智造的 MGISTP 系列、 MGISP 系列自动化样本制备设备安捷伦Bravo 系列、QIAGEN QIAsymphony华大智造MGISP 系列自动化建库设备安捷伦与燃石医学合作的MagnisBR、思路迪ANDiS华大智造MGIGLab 系列、思路迪ANDiS自动化样品质控设备 37、安捷伦 TapeStation 系列一站式高通量测序工作站华大智造MGIFLP、诺禾致源 Falcon 资料来源：基因慧，申万宏源研究表5. 基因生产设备及系统的自动化和智能化表6. 针对不同应用场景所需不同的基因检测设备资料来源：基因慧，申万宏源研究 242.2 2.2 中游的市场分析中游的市场分析 中游市场进入者众多，尚未出现绝对龙头产业链中游是指基因检测服务的提供商（包括服务和产品两种形式），中游服务环节应用市场广泛，不同应用市场发展成熟度差异化大，商业可变现价值高，因此市场参与者众多，国内已有数百家公司提供基因测序服务，目前实现盈利的公司不多。最成熟的基因测序服务市场是科研服务市场和无38、创产前基因测序，已形成细分领域龙头。大数据分析是基因检测行业难度最大的环节，外包是趋势。基因检测在数据分析服务中，业务主要是大数据的存储、解读和应用，主要看公司硬件能力、计算资源的水平、生信分析的团队、公司自身算法建立以达到个性化分析的能力。资料来源：新材料在线网，申万宏源研究图15. 基因检测各环节难度占比图16. 基因检测数据分析方法占比资料来源：前瞻产业研究院，申万宏源研究 252.3 2.3 下游需求驱动行业发展，细分场景处于不同发展阶段下游需求驱动行业发展，细分场景处于不同发展阶段 医疗领域是下游最大的应用场景，决定整体基因测序市场规模产业链下游为基因检测服务使用者，包括医疗机构、科39、研机构、制药公司和个人用户等，其决定了中游基因检测服务细分赛道的市场容量、发展前景及业务模式特点。目前市场份额最大的是科研领域，未来疾病治疗领域的市场份额会持续提升。基因行业基于不同技术和不同应用领域有较大差异，按照发展成熟度划分板块后，其中不同应用应区别分析：资料来源：基因慧，申万宏源研究图17. 下游应用场景发展周期 26 生产成熟期：指面向科研和科技服务的基因检测。细分应用成熟度依次为PCR、以测序为主的数据生产服务和生物信息为主的数据分析服务。但二者均有成长空间。设备需要更具高性能、便携式、低成本、短周期和检测类型全覆盖的新品，而生物信息往一体机、基因云以及硬件固化方向仍需产品化。 稳40、步成长期：面向医学服务的基因诊断。按照成熟度依次包括NIPT、肿瘤、伴随诊断（用药指导）、遗传病辅助诊断、PGT、新生儿筛查（NBS）等。 低谷期：部分在期望膨胀期后的领域，按照成熟度依次包括DTC基因检测、肿瘤液体活检、微生物组检测等。在产品重塑和市场成熟后已基本具备第二曲线的潜力。 期望膨胀期：部分市场热点领域。按照成熟度依次包括传染病核酸检测、肿瘤早筛、基因治疗等。由于政策及市场热点获得非理性投资或押注，也即将在2-3 年后迎来同质化洗牌。 萌芽期：相对新兴技术领域，按照成熟度依次包括基因合成、DEL、DNA 存储等。2.3 2.3 下游需求驱动行业发展，细分场景处于不同发展阶段下游需求41、驱动行业发展，细分场景处于不同发展阶段 272.4 2.4 下游应用场景分析一：生殖遗传学下游应用场景分析一：生殖遗传学 生殖遗传学检测服务贯穿出生缺陷一级到三级预防。出生缺陷是指婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢异常，是导致早期流产、死胎、婴幼儿死亡和先天残疾的主要原因。基因突变等遗传因素和环境因素均可导致出生缺陷发生。为了减少出生缺陷的发生，世界卫生组织提出了出生缺陷三级预防体系，分别针对孕前、产前、产后三个阶段。随着基因检测技术的发展，无创产前基因检测、胚胎植入前遗传学检测产品的发展将使出生缺陷从三级预防迁移至二级预防和一级预防。预防体系基因诊断相关产品及服务主要内容主要产品是否已有拿42、证产品一级预防植入前：胚胎植入前遗传学检测防止出生缺陷的发生。植入前检测胚胎的遗传疾病PGT-A（非整倍体）是PGT-M（单基因疾病）否PGT-SR（结构变异）否二级预防产前：无创产前基因检测减少出生缺陷儿的出生。试剂用来检测胎儿或堕胎组织的遗传病NIPT试剂盒是NIPT-plus试剂盒否CNV试剂盒否三级预防产后：新生儿遗传基因检测对新生儿相关疾病进行筛查。检测潜在遗传病（包括苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能减低症、听力异常等），以便进行早期干预，可显著降低疾病的严重程度，并在日后怀孕中控制遗传病的遗传。WES试剂盒否遗传病panel是新生儿遗传病基因检测是WGS否资料来源：基因慧，申万宏源研究43、表7. 出生缺陷三级预防 282.42.4 下游应用场景分析一：生殖遗传学下游应用场景分析一：生殖遗传学 生殖遗传学试剂市场是目前基因检测在临床应用最为成熟的方向。根据弗若斯特沙利文统计预测，中国生殖遗传学试剂市场规模（按出厂价的销售收入计）从2015年的人民币7亿元增长至2019年的人民币28亿元，复合年增长率为41.4%，预期于2024年达到人民币89亿元，2019年至2024年的复合年增长率为26.2%。尤其是，胚胎植入前基因检测(PGT)试剂市场（第一个PGT试剂产品在2020年获国家药监局批准），预期在2020年至2024年将比整个市场增长更快，期间的复合年增长率为120.9%。资料44、来源：贝康医疗招股书，申万宏源研究图18. 中国生殖遗传学实际市场预测 29 试管婴儿治疗按应用技术已发展了三代：精子和卵子在实验室一起孵育，以产生胚胎的传统试管婴儿治疗（一代）、采用胞浆内精子注射技术的试管婴儿治疗（二代）和采用PGT的试管婴儿治疗（三代）。PGT是使用试剂制备植入前胚胎的DNA样本，然后由测序医疗器械读取并用于分析遗传病的成熟科学技术。PGT是三代试管婴儿治疗中的关键步骤。PGT 主要用于辅助生殖，在精子卵子在体外结合形成受精卵，并发育成胚胎后，要在其植入子宫前进行基因检测。PGT可以提高试管婴儿的成功率，降低流产率；中国的不孕年率从1997年的3.5%提高至2019年的145、6.4%。有关增长导致对三代试管婴儿服务的需求日益增长；PGT一般可分为三种：非整倍体植入前基因检测(PGT-A)、单基因疾病植入前基因检测(PGT-M)和结构重排植入前基因检测(PGT-SR)。PGT-A通常是夫妇在试管婴儿治疗中首先进行的基因检测，一般建议在PGT-M和PGT-SR之前进行；目前PGT 的通用检测手段包括PCR、FISH，CGH以及SNP array、NGS检测，CGH、SNP 关联分析以及NGS检测更为准确、高效。2.4.1 2.4.1 一级预防：胚胎植入前遗传学检测市场分析一级预防：胚胎植入前遗传学检测市场分析 30 我国PGT 潜在市场空间在175-262亿元之间根据46、贝康医疗招股说明书中的预测数据，2018年我国不孕不育率高达16%，超过发达国家平均水平，预计2023年将达到18.2%。目前我国不孕不育患者超过5000万人，约有30%的患者需要进行辅助生殖治疗，目前我国实际辅助生殖就诊率为7%，远低于美国的60%。由于国内试管婴儿平均成功率不足30%，平均每对夫妇需要采用2-3次试管婴儿手术，按平均每周期PGT 收费2500 元计算，我国PGT潜在市场空间在175-262亿元之间。未来该领域的主要增长点在于技术普及带来的渗透率提升。2.4.1 2.4.1 一级预防：胚胎植入前遗传学检测市场分析一级预防：胚胎植入前遗传学检测市场分析图19. 市场规模按PGT47、试剂的销售收入（根据出厂价计算）计算资料来源：贝康医疗招股书，申万宏源研究 312.4.2 2.4.2 二级预防：无创产前基因检测市场分析二级预防：无创产前基因检测市场分析NIPTNIPT NIPT 作为基因检测行业里首个成功的商业项目基于NGS的无创产前基因检测NIPT技术的准确率高。原理是采集孕妇外周血、提取胎儿游离DNA进行高通量测序，并通过生物信息分析技术来检测胎儿是否有染色体异常的疾病，主要用于3 种染色体数目异常遗传疾病，包括21-三体综合征（唐氏综合征）、18-三体综合征（爱德华氏综合征）、13-三体综合征（帕陶氏综合征）。传统血清或B超等唐氏综合征产前检测技术的准确率在60%-48、81%，侵入式检测存在流产风险，NIPT的准确率达到了99% 以上且无流产风险。NIPT 扩展检测范围后的NIPT Plus 将是下一个增长点。NIPT-plus是在经典的胎儿染色体非整倍体-无创产前基因检测（NIPT）基础上的升级产品。NIPT-plus不改变原有无创检测流程，不增加采血量，不延长报告周期，一次检测即可发现包括T21、T18、T13、性染色体非整倍体，以及10种大于2Mb大小并位于特定症候群，相对高发的染色体微缺失综合征。整体市场峰值预计在100亿左右。2019年出生人口1465万，当年全国NIPT检测样本量预计达400万份，NIPT渗透率为27%。我国每年新生儿涨幅不大，整49、体市场增量空间不大，NIPT市场未来的增长来自于存量的渗透率提升和增量的技术突破。随着检测的渠道下沉，如在三四县城市的布局加快，以及NIPT plus升级版的推出，预计NIPT 相关产品渗透率能够达到60%。目前各地NIPT 价格大致在800-2400 元之间，深圳市于2013 年将NIPT 纳入医保范畴，检测费用仅855 元/ 次。随着测序成本的降低以及医保政策，预计未来NIPT 产品整体价格将下降，以平均价格1200 元/ 次估计，整体市场峰值预计在100亿左右。 32 中国CNV市场CNV检测通常在产前阶段用于检测流产组织中是否存在常与流产有关的全面基因组，并有能力通过识别拷贝数变异分析50、流产风险和降低流产率。此外，CNV检测亦可用于对胎儿结构异常的孕妇进行羊水检测，以便早期干预。2019年，中国的辅助生殖周期总数约为800,000个。鉴于平均流产率约为30%，且40%的胚胎需进行CNV检测以检查胎儿结构异常，因此需进行约460,000次CNV检测。近年来，更多辅助生殖服务提供商已向辅助生殖治疗的患者提供CNV检测服务。受CNV检测准确度和速度提高以及价格更实惠所推动，预期CNV服务市场将实现显著增长，根据贝康医疗招股说明书预测数据，其市场规模预期2030年达到13亿元。中国第一种CNV试剂盒于2021年12月21日获国家药监局批准，由贝瑞基因子公司贝瑞和康研发。2.4.2 2