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《热心肠研究院：2024肠道微生物组研究白皮书（185页）.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《热心肠研究院：2024肠道微生物组研究白皮书（185页）.pdf（185页珍藏版）》请在本站上搜索。 1、主编热心肠先生李丹宜蒋刘一琦王 欣主笔李丹宜编委*支持介孟恩 李嘉雄 李健玮 郭晓雨鸣谢热心肠日报创作团队编委会热心肠生物技术研究院董事长兼院长热心肠生物技术研究院首席科学家、热心肠日报主编热心肠日报产业主编热心肠生物技术研究院内容中心总编辑*按姓氏拼音排序郭兵兵 靳 昊 李 娜 卢思敏 马丹辉 马 腾 秦子鑫岳晨博 任正楠 余嘉东 余 莉 赵仲华 周梦情2024 肠道微生物组研究白皮书主要面向关注肠道微生物组研究的相关人士，旨在通过分析、梳理肠道微生物组研究文献，尤其 2000 年到 2023 年发表的高影响力文献，简要概述并探讨肠道微生物组研究领域的历史发展、主要认知、研究力量、交叉学科、2、前沿热点、趋势和挑战。由于受到自身局限性、主观性等因素的影响，我们很难保证白皮书提供的所有信息绝对准确无误，我们的总结和结论也难免存在偏差、遗漏和不足，欢迎批评指正。对本白皮书的内容有任何意见或建议，欢迎通过以下方式向我们提供反馈：发送邮件至 gut_我们将积极关注并采纳有益意见，以促进白皮书的不断完善。请使用者特别注意：凡 PR 新闻稿引用本白皮书内任何内容，均需注明原始来源出处并确保内容准确和完整，不得歪曲原意或断章取义；未经热心肠研究院书面同意，不得将本白皮书中任何数据排名用于商业宣传，不得使用热心肠研究院或热心肠子品牌、项目等的名义为任何产品或服务背书。除以上要求外，在使用本白皮书时，3、请务必遵守相关法律法规，尊重知识产权，不得将本白皮书用于商业目的或任何非法用途。如因违反本免责声明而产生的一切法律责任，由使用者自行承担。声 明蓝灿辉笔名热心肠先生，热心肠生物技术研究院董事长兼院长，武汉轻工大学“常青学者计划”讲座教授，学术期刊iMeta联合创办人兼执行主编，中国生物物理学会肠道菌群分会副会长，中国微生物学会微生物组专委会委员，热心肠日报创始主编，CHINAGUT（中国肠道大会）、热心肠大会创始发起人。序言何其有幸波澜壮阔十年前的 2014 年，我怀着对之前事业深深的不舍，一头扎进肠道健康赛道。那时候我已经离开生命科学领域十年，身上留存的“专业气息”少得可怜。尽管尚存的文献检4、索能力让我很快找到了当时最关键的一些文章，但那时候的我，其实整个人对肠道健康是懵懵懂懂，非常发怵的。依稀记得在 2015 年，我与北京大学口腔医院的陈峰教授、刚刚从华大离开独立创业的覃俊杰博士，在北京魏公村的一个咖啡馆见面聊天。我刚刚看了几篇 CNS 文章，觉得自己掌握了什么重大机密似的，非常亢奋，竟然高调地在两位好友面前介绍我了解的肠道微生物与肥胖、糖尿病那些神奇的联系。但是，谁料专业不精，我甚至都没有去仔细了解一些中国团队参与的 CNS 文章里，每位作者都是谁。其实，坐在我面前的覃俊杰博士，正是 2010-2013 年几篇重要文章的第一作者！班门弄斧岂不贻笑大方？至今想来，仍觉惭愧。十年前5、的我，也根本不会预料到，后来通过我的公众号加上的诸多好友里，都有哪些院士、杰青、主委、上市公司创始人、世界 500 强高管这样的大咖。不过，不熟悉大咖的“咖味”，也有一个好处，那就是形成了到今天我跟大家都比较平等、平和往来的局面，距离感少了很多。或许大咖们也愿意不总是被捧得太高，给了我与优秀者同行以及见贤思齐的无数机会，这对我是何其有幸！如今，让我倍感幸运的是，经过十年的摸爬滚打，我们对整个肠道领域有了一定的了解。我自己甚至也鼓起勇气，列出了微生物组、医药转化、营养与食品、动物肠道、免疫、代谢、神经、生理与发育、肿瘤、炎症性肠病、整合肠病学、特殊人群、技术方法、同一健康这 14 个学科分类，并6、以此系统化了中国肠道大会的组织。今天这本白皮书里权重最大的内容，正是对这些学科与肠道微生物的方方面面关系做一一解读。我也为能在过去十年，与无数学术、产业界朋友共进而感到幸运，我也相信许许多多的人都会为自己在十年里坚定驻守在肠道领域而骄傲。下一个十年，咱们大家再一起努力奋斗，争取见证更多突破和传奇！这本白皮书是我两年前动议做的，原本想在“2023 中国肠道大会”上推出。不过当项目启动以后不久，团队小伙伴们就告诉我，工作量比想象的大太多，恐怕难以完成。确实，当时刚刚确立 14 大学科方向，我们之前积累的两万多篇文献尚未进行系统分类，大家的主要精力也在会议筹办上。于是便推到了今年 529 来发布。老7、实说，因为各种原因，姗姗来迟一年的白皮书依然存在一些不足。但是，我相信当你阅读完全文，你还是会惊讶于肠道微生物组研究领域的波澜壮阔，它确实取得了非常令人瞩目的成就！在第一章里，你会看到好几个从 2010 年左右数据开始直线上升的图表，不论是研究论文数，还是科研项目数、基金额及 CNS 文章数，都是如此！在第二章里，我们小伙伴们统计分析了 12.2 万篇文献数据，发现这些文献由来自 137 个国家和地区、40,282个研究机构的 400,645 位不同的作者，发表于 5834 种不同的期刊。这些数据是很让我吃惊的。当然，我们也能看到中国的遥遥领先。从 2010 年开始，中国和美国发文数均快速增长8、，并迅速拉开与其他国家的距离。2019 年，中国反超美国，成为全球肠道微生物组研究论文数冠军。随后几年，中国连续翻番增长，到 2023 年发文量已经是美国的 3.5 倍。在这其中，中国科学院、浙江大学、上海交通大学、中国农业大学等机构位列前茅。肠道微生物组研究的波澜壮阔也体现在科学家们广泛、深入的合作上，在合作网络分析图上，我们可以明显看到三个中心美国、中国、欧洲，三大中心内部有充分的合作，中心之间也有密集的联系。而肠道微生物组研究涉及的专业领域也极为宽广，从食品科学到生化与分子生物学，从营养膳食到制药学，从免疫学到应用生物学和生物技术，几乎所有主流的生命科学学科都与之交相呼应。如此波澜壮阔，9、让我心潮澎湃。改变认知毫无疑问，我有信心大家在看完这本白皮书以后，又会改变一些对肠道微生物组这个领域的整体认知。这一定不是一个小领域小赛道，它已然成长为参天大树。更为重要的是，微生物组的研究改变了人类对自身的认知。我们在第一章里，再次引用了 Cell 期刊在 2021 年总结的一张图，展现了微生物组对宿主生理全面、深刻的影响。而在阅读完第四章的 14 个主题内容后，我想更多人会认同“人是自身和微生物组成的生态系统”“肠道微生物是人类的营养命运共同体”这些新潮的观念。我在读博士的时候，是做艾滋病病毒研究的。当时，尽管共生微生物的研究已经有不错的积累，但大部分研究者对微生物的关注，主要还聚焦在艾滋10、病病毒等病原体上。大约二十年之后，大家的认知已有巨大改变，更多人在关注共生、有益的微生物，也不会贸然去绝对定义微生物的好与坏、益与害。甚至免疫学关于病原感染的机制描述，也升级为生态化的认知。感染人或动物的病原微生物，就像是宏观生态里的入侵物种，只会在贫瘠、失衡的生态中兴风作浪，而不能在物种多样、生机勃勃的生态里立足。由此出发，我们或许也需要改变对健康的认知。从健康到疾病，不是快速切换的，而是生态逐步走向失衡的结果。我们也需要改变对世界的认知。地球是一个巨大的生态系统，不同生命之间，甚至无机与有机之间，彼此的健康都息息相关，这就是“同一健康”的核心所在。我自己痴迷于这个领域，也经常与这方面的专家11、请教和探讨。之前，“同一健康”的研究更多是新发突发传染病、人畜共患病专家在推动，如今来越多营养、环境、土壤、农业等领域的专家参与进来。不只从感染的角度，也从营养、食物链的角度，结合肠道健康来看“同一健康”，异常引人入胜。事实上，土壤健康决定植物健康，植物作为粮食影响动物和人类健康，动物肉类消费也直接影响人类健康，人类的行为又与土壤、环境健康息息相关。同一生态，同一健康！所以在这本白皮书里，在我规划的许多内容里，都给“同一健康”留出了很大的空间，希望助你一起更新和改变认知。不无隐忧坚定向前凡事总有正反两面，我们也看到肠道微生物组研究的许多不足和隐忧。比如老生常谈的方法学的系统性问题大部分肠道微生12、物组研究对象是粪便样本，是在最末端排出来的“终产品”。肠道很长，每一段里的微生物都是不一样的。另外微生物在肠道里是高度变化的，采到的样本只能代表采集那一时刻的样子而不是动态情况。还有一些重大关键问题仍旧没有解决得很好，比如，健康的微生物组到底长什么样？怎样的菌群结构是好怎样是坏？没有公认标准，所谓“菌群失调”可能是个伪命题。再比如，之前大部分研究只关注了细菌，人类对肠道真菌、噬菌体、古菌、原生生物等微生物的了解还比较有限。研究也还存在很多矛盾的结果。在动物身上被验证有效的干预方法往往无法在人身上复现。不论是何种循证等级的研究，大部分报道出来的是阳性结果，这本白皮书里关注的也几乎没有阴性结果的表13、述，这也是本白皮书的一个局限。从全球来看，2020 年以后美国有关肠道微生物组研究的项目数、经费、产出已经趋于稳定。稳定的背后并不是水平的降低，美国还是在关键科学突破影响力、顶尖期刊论文数量、总被引和篇均被引次数上遥遥领先于中国。尤其在篇均被引次数这一指标上，中国仅为 19.98，只有领域平均水平的一半。所以中国发文量遥遥领先其他国家，背后是有隐忧的。我们需要解决“多而不强”的问题。在第一章的主标题里，我们小伙伴们形容“肠道微生物组”是一个“新兴的前沿研究领域”。对此我是认可的，尤其是目前这个领域还存在前面所提及的各种不足和隐忧，离整体成熟还是比较远的，形容其“新兴”符合现状。但从白皮书针对研14、究热点关键词的分析结果来看，不少热点已然固化下来，局部在快速走入成熟赛道的节奏，体系基本成熟，热点初步定型，竞争逐步加强。因此，在大部分热点领域，低水平重复研究的意义会越来越小。细读这本白皮书的内容，你会发现，当你担心采样问题，有科学家发明了还比较初级但可以在 4 个肠道部位原位取样的胶囊；当你想了解肠道微生物的动态变化规律，一些研究者确实有了深度的分析探索；当你想了解细菌之外的肠道微生物研究，真菌、噬菌体、古菌、原生生物等都有新的 CNS 文章。当我们担心中国团队的论文平均质量不太高，有一批科学家却已经立足尖端、勇于挑战，实现高水平突破。截止到 5 月 22 日，2024 年中国本土团队已经15、在 CNS 三大定刊发文 6 篇，子刊发文数也高达几十篇。就在我构思写作这篇序文的过程中，2024 年 5 月 22 日凌晨，Cell 期刊上线了由大连医科大学马骁驰、王超教授牵头的重磅论文，介绍了他们团队和合作者在肠道真菌培养组学、新物种鉴定及系统发育等方面的进展。这样的基础性工作，为中国和全世界的科学家都提供了坚实的研究基础。能力水平处在头部的中国科学家事实上已经在一些研究领域引领，并拉高中国研究的整体水平。任何一个科学研究领域，一般都存在“从无到有”“从有到多”“从多到强”的过程，我们作为追赶者，已经完美实现了“多”，并在局部变“强”，达到整体变强已指日可待。当然，我们也不要把眼光盯在“16、微生物”，只在微生物分析这个层面去开展工作。而要把微生物指征作为一个关键指标，充分与其他学科交叉，更多深入因果，挖掘机制，显然还有非常多的未知问题值得去探索。近年国家也在持续稳定地对肠道微生物组研究提供支持，同时由于科学支撑强、市场需求大、生产供应链成熟等因素，中国的肠道产业发展迅猛，可以为科学研究提供大量的资金和资源。不是所有研究都要发成顶尖论文，如果能在临床、产业转化中脱颖而出，我个人认为这样的研究也值得推崇。希望我们坚定向前，赢得更多胜利。谨呈谢意我是这本白皮书的策动者，但不是深度参与者。除了这篇序文，以及过程中和最终的一小部分审校工作，我没有参加重度的内容创作。我深知撰写原创内容的不易17、，尤其要针对肠道微生物组这一波澜壮阔的学术领域，总结二十多年的发展历程、关键认知、亮点研究等，工作量巨大。首先要感谢牵头编写的李丹宜博士，以及多位长期参与热心肠日报创作的主编和兼职作者。还要感谢王欣博士、蒋刘一琦博士，她们付出了大量的时间精力参与审校，蒋刘一琦博士还负责了大量的图表分析和创作工作，贡献很大。也要感谢李嘉雄、李健玮等热心肠小伙伴参与排版设计、印制等工作。感谢雀巢健康科学、华润江中、恒天然、ADM 这四家企业对这本白皮书的鼎力赞助支持！这本极度专业的学术白皮书，不比去年发布的2023 肠道产业发展动向白皮书，可以更多介绍产业的内容，也可能适用更多业务场景。但这些企业对专业内容的支持18、令我动容，我也希望后面以热心肠和我个人的力量为你们多赋能。也请大家为我点个赞吧！我已经从十年前那个懵懵懂懂的外行，成长为今天略懂全景、能为学术产业做一点小贡献的“服务生”。当然，我会持续深入学习，也将笔耕不辍，争取能懂得更多也做得更多。感谢关注热心肠，关注这本白皮书的每一个人，也希望你能提出宝贵意见和建议。致 谢特别感谢以下企业和品牌对2024 肠道微生物组研究白皮书的大力支持!2.1 历史脉络与里程碑2.2 全球研究概况：文献计量学视角2.2.1 肠道微生物组文章发表概述2.2.2 发文量及变化趋势2.2.3 国家/地区2.2.4 研究机构2.2.5 研究者2.2.6 合作网络2.2.7 主19、流期刊2.2.8 学科分类2.2.9 流行关键词2.3 肠道微生物组高影响力文献2.3.1 共被引分析2.3.2 突现名词1.1 高速发展的新兴研究领域1.2 主流的前沿研究领域1.3 目前对于肠道微生物组的主要认知1.4 肠道微生物组领域的主要发展形势3.1 我国研究概况：文献计量学视角3.1.1 发文量及变化趋势3.1.2 研究机构3.1.3 主要研究者与团队3.1.4 合作网络3.1.5 关键词与热点领域Content目录第一章 肠道微生物组是一个新兴的前沿研究领域第二章 肠道微生物组研究概览第三章 我国肠道微生物组研究概览0010020040050120070250120120130120、50170180190190200220220230250250260270280300330300330310340360323.2 研究资金：国家自然科学基金3.2.1 概况3.2.2 项目数量、类型、金额和承担机构3.2.3 项目关键词3.3 高影响力研究：我国肠道微生物组研究脉络与重大突破3.3.1 研究脉络3.3.2 重大突破：我国代表性研究举例3.4 小结4.1 微生物组4.1.1 高影响力研究者4.1.2 主要认知和研究现状4.1.2.1 肠道微生物组的组成和多样性4.1.2.2 肠道微生物组空间分布4.1.2.3 肠道微生物组个体性、稳定性和动态变化4.1.2.4 与肠道微生物21、组组成相关的因素4.2 营养4.2.1 高影响力研究者4.2.2 主要认知和研究现状4.2.2.1 肠道微生物如何代谢膳食成分4.2.2.2 饮食-肠道微生物组相互作用与宿主健康4.2.2.3 肠道微生物组助力饮食干预和食品科学4.3 医药转化4.3.1 高影响力研究者4.3.2 主要认知和研究现状4.3.2.1 基于肠道微生物组的疾病标志物4.3.2.2 基于肠道微生物组的干预方法4.3.2.3 肠道微生物组与药物相互作用4.3.2.4 将微生物组纳入精准医疗第四章 肠道微生物组研究 14 个主题方向039049057039049057041050058042051058045051060022、450530640470664.4 动物4.4.1 高影响力研究者4.4.2 主要认知和研究现状4.4.2.1 动物模型4.4.2.2 养殖动物4.4.2.3 野生动物4.4.2.4 宠物4.5 免疫4.5.1 高影响力研究者4.5.2 主要认知和研究现状4.5.2.1 稳态下微生物组-免疫互作4.5.2.2 微生物组与免疫细胞互作4.5.2.3 微生物组代谢产物与黏膜免疫4.5.2.4 微生物组与免疫发育和免疫衰老4.5.2.5 微生物组与免疫相关疾病4.6 代谢4.6.1 高影响力研究者4.6.2 主要认知和研究现状4.6.2.1 肠道微生物组对人体代谢健康的重要作用4.6.2.2 肠道微23、生物代谢产物4.6.2.3 肠道微生物组与代谢性疾病4.7 神经4.7.1 高影响力研究者4.7.2 主要认知和研究现状4.7.2.1 微生物组-肠-脑轴4.7.2.2 肠道微生物组与神经系统疾病4.7.2.3 肠道微生物组与肠神经系统4.8 肿瘤4.8.1 高影响力研究者4.8.2 主要认知和研究现状4.8.2.1 肠道微生物和肿瘤的发生发展4.8.2.2 肠道微生物组与结直肠癌4.8.2.3 肠道微生物组与肝癌4.8.2.4 肠道微生物组与胰腺癌4.8.2.5 肠道微生物组与癌症治疗06809911008311806809911008311806910111108712006910111124、0871200741021130871200791071170931230810941230951244.9 消化道生理4.9.1 高影响力研究者4.9.2 主要认知和研究现状4.9.2.1 肠道微生物组空间分布特征及存在方式4.9.2.2 肠道生理环境稳态维持4.9.2.3 肠干细胞与肠道微生物组4.9.2.4 其他肠道生理因素4.10 消化系统疾病4.10.1 高影响力研究者4.10.2 主要认知和研究现状4.10.2.1 炎症性肠病4.10.2.2 肠易激综合征4.10.2.3 肝病4.10.2.4 艰难梭菌感染4.11 肠 X 轴4.11.1 高影响力研究者4.11.2 主要认知和研究25、现状4.11.2.1 肠-心轴4.11.2.2 肠-肝轴4.11.2.3 肠-肺轴4.12 特殊人群4.12.1 高影响力研究者4.12.2 主要认知和研究现状4.12.2.1 生命早期微生物组4.12.2.2 肠道微生物组与衰老4.13 技术方法4.13.1 高影响力研究者4.13.2 主要认知和研究现状4.13.2.1 微生物组研究分析流程4.13.2.2 组学技术4.13.2.3 肠道芯片4.13.2.4 合成生物学4.13.2.5 机器学习1261341541421471261341541421471271351551431481271361551441491281381581451526、21321391611461331411621634.14 同一健康4.14.1 高影响力研究者4.14.2 主要认知和研究现状4.14.2.1 抗生素耐药性的传播4.14.2.2 虫媒疾病4.14.2.3 微塑料结语第五章 结语164164165165166167171肠道微生物组是一个新兴的前沿研究领域第一章001 拥有与自身共生的微生物群落，在复杂多细胞生物中是一个普遍现象。对于人类和常见的动物而言，这些共生微生物有很大一部分定植在消化道尤其是肠道中，即“肠道微生物组”【注】。肠道微生物组是极其庞大复杂又处于动态变化中的微生态系统，在漫长的演化过程中，这些微生物与宿主形成了牢固的共生关系27、，为宿主提供一些重要的生理功能支持，例如合成某些维生素等必需的营养物质，通过定植抵抗机制保护宿主抵御病原体侵袭，是宿主健康不可分割的一部分。肠道微生物研究领域的奠基可追溯到 19 世纪末到 20 世纪初，莱迪、巴斯德、梅契尼可夫、科赫、埃舍里希等科学先驱的一系列工作，使人们开始意识到微生物对人类健康和疾病发挥重要作用。而在应用层面，我国早在古代就已经开始利用基于肠道微生物的“黄龙汤”治病。20 世纪的肠道微生物研究主要围绕病原菌和益生菌展开。那时的研究者主要采用分离培养的方法，以单个细菌物种为研究对象，解析其特性和功能，进一步推动了人们对于肠道微生物在宿主健康中的作用及其与宿主相互作用的机制的28、认知。然而，这种研究模式对于解析庞大复杂的肠道微生物群而言，依然是管中窥豹。随着研究技术的不断进步，尤其是高通量测序技术、计算机算力、生物信息学方法的发展、提升和应用，以及日益普遍、复杂的跨学科合作，肠道微生物组研究在 21 世纪初期开始了快速发展。科学界对于肠道微生物组对健康与疾病作用的理解与日俱增，使得公众和产业界也开始将目光转向这一新兴领域。再加上大型研究项目如美国人类微生物组计划（HMP）、欧洲人类肠道宏基因组计划（MetaHIT）开展和资金资源投入的共同作用，促成了肠道微生物组领域在过去 20 年里的蓬勃发展,并逐渐成为现代医学和生物学研究的一个重要分支。肠道微生物组研究的高速发展至29、少可以从两个侧面反映出来学术文献的迅速增长和研究资金投入的不断增加。以 gut microb*作为肠道微生物和肠道微生物组的近似搜索关键词，在 Pubmed 可检索到近 10 万篇文献。从年发文量曲线可以看出，肠道微生物组相关的文献数量从 2005 年以后开始稳步增长，2010年后增长速度加快，2022 年年发文量突破 1.5 万，而后开始趋于稳定（图 1.1.1）。肠道微生物组领域在过去 20 年里经历了高速发展，相较于 20 年前，如今的年发文量增长了约 40 倍。发文量【注】肠道微生物组（gut microbiome）、肠道微生物群（gut microbiota）、肠道菌群这三个词语的含30、义略有差异：学界目前对于微生物组和微生物群的概念还存在细节上的争议；肠道菌群是肠道微生物群的简称，更强调细菌在其中的比重。本文主要使用“肠道微生物组”指代肠道的全部微生物、基因组成和产物。图 1.1.1 肠道微生物（组）相关文献年发文量曲线图数据来源：PubMed，检索式：gut microb*1.1高速发展的新兴研究领域002 在研究资金投入方面，初步不完全统计表明，全球在肠道微生物组相关研究已投入了约 70 亿美元。2000年以来，这一领域的研究项目数量和研究基金金额的发展趋势与肠道微生物相关研究的年发文量曲线大体上一致，都在过去 20 年里经历了快速,持续增长。（图 1.1.2）在过去十31、年里，肠道微生物组研究已成为学术顶刊的“常客”。图1.2.1展示了 Nature、Science、Cell 三大学术顶刊每年发表的肠道微生物组相关研究论文的数量（仅统计研究论文，不含综述等其他类型文献），虽然每个期刊的发文量存在较大波动，但 2013 年以来，肠道微生物组在科研基金投入方面，美国对肠道微生物组相关研究的资助占比最大。美国国立卫生研究院（NIH）在 2007-2016 年间，围绕为期 10年的 HMP 项目，在相关研究领域的项目中投入了超过 10 亿美元的研究经费，并仍然保持增长态势（图 1.1.3）。科研基金顶刊频亮相图 1.1.2 2000-2023 年全球肠道微生物组相关研32、究每年的项目数和科研基金金额数据来源：泛研网，检索式：(PS=gut OR PS=intestinal)AND(PS=microbiome OR PS=microbiota OR PS=flora OR PS=microbe OR PS=microbes)图 1.1.3 美国 NIH 在 2007-2016 年对人类微生物组研究投入超过 10 亿美元来源：https:/ 主流前沿研究领域相关研究在三大顶刊上的总发文量基本在每年 40 篇左右。肠道微生物组相关的临床研究（如粪菌移植）也多次登上 NEJM、Lancet、JAMA 等医学顶刊。003 为了大力推动人类肠道微生物组研究，美国 NIH 33、和欧盟委员会分别于 2007 年、2008 年启动了两项大型研究项目：人类微生物组计划和人类肠道宏基因组计划。人类微生物组计划（Human Microbiome Project，简称 HMP）是美国 NIH 发起的一项旨在鉴定并阐明与人类健康和疾病相关微生物功能的计划，汇集了哈佛大学、麻省理工学院、斯坦福大学、圣路易斯华盛顿大学大型研究项目助推图 1.2.1 2000-2023 年 Nature、Science、Cell 的肠道微生物组相关研究论文年发表数量数据整理：热心肠研究院图 1.2.3 Nature、Cell、Science 推出的微生物组专刊肠道微生物组作为科研领域的新星，三大学术顶34、刊均推出过相关主题的专刊或专题报道。2012 年 6 月，Nature 推出以肠道微生物组为主角的人类微生物组专刊和专题合集，特别收录了 2010-2012 年 Nature发表的微生物组相关论文，包括多篇来自HMP 项目、MetaHIT 项目的重要研究论文以及综述和评论文章。2019 年 5 月，Nature 再次重磅聚焦微生物组，以封面形式报道了 HMP 项目第二阶段（亦称iHMP、HMP2）关于人类肠道微生物组的主要研究成果。与 Nature 相 似，Science 杂 志 也 于2012 年、2016 年和 2022 年多次推出聚焦微生物组的专刊，尤其 2012 年的专刊完全聚焦肠道微35、生物组研究。2018 年 3 月，Cell 重磅推出了题为“Microbial World”的综述和评论专刊，以人类肠道微生物组的扫描电镜图片作为当期封面，探讨了人类肠道微生物组等微生物领域的焦点话题。004 等美国院校和机构的高水平研究团队，为期 10 年。第一阶段（HMP1）于 2007 年启动，主要目标是识别和分类人体不同部位的微生物组成，以及它们如何影响人体健康与疾病。第二阶段被称为“整合人类微生物组计划”（iHMP或HMP2）于 2014 年启动，延续并扩展了第一阶段的研究内容，专注于微生物组相关的三类代表性疾病妊娠与早产、炎症性肠病和前驱糖尿病，并结合多组学手段和纵向取样，解析微生36、物组动态及其与宿主之间的相互作用。图图 1.2.4 HMP 第一阶段和第二阶段研究概览来源：Nature.2019 May;569(7758):641-648.doi:10.1038/s41586-019-1238-8如果说肠道微生物组领域发展的前 10 年里，研究力量主要放在了建立研究资源和方法工具，以及揭示微生物组的组成及其与宿主表型和疾病的关联上，那么经过近几年的过渡和转型，除了延续、拓展和补充前期取得的研究成果，当下研究已经更多地转向了解析微生物与宿主互作机制的层面，例如肠道微生物组如何通过免疫和代谢等机制来参与和影响宿主生物学过程等。目前学术界关于肠道微生物组的主要认知和共识，大体上37、可以总结为以下四点。多样性与个体差异：健康人的肠道包含多样而丰富的微生物，每个人的肠道微生物组都是独特的。肠道微生物组的个体差异一定程度上可以解释个体对药物和饮食的差异化反应。人类肠道宏基因组计划（Metagenomics of the Human Intestinal Tract，简称 MetaHIT）是由欧洲委员会资助，汇集了来自法国、丹麦和中国等 8 个国家的 15 个研究机构共同参与的大型合作研究项目，旨在理解人类肠道微生物组的多样性和功能，特别是与肥胖和炎症性肠病的关系。2008-2012 年期间，MetaHIT 项目以欧洲人群为研究主体，建立了人类肠道微生物基因和基因组参考目录，开38、发了相关研究工具，提出了“肠型”的概念，并揭示了肠道微生物组与疾病的关系。这两个大型研究项目受到了全球科学界的高度评价，是生物医学研究的里程碑，不仅极大丰富了科学界对人体微生物组的认知，还推动了微生物组研究技术的发展和标准化，并为后续深入研究提供了丰富的参考和研究资源。这些成果为开发新的治疗方法提供了更多可能，为迈向精准医学奠定了重要基础。1.3 目前对于肠道微生物组的主要认知005 肠道微生物组的研究在过去二十年中取得了显著的发展，目前仍然保持着高速发展态势。回顾过去的研究历程，放眼当下的研究焦点和前沿，可以总结出肠道微生物组领域目前的六大主要发展形势。技术进步仍是主要推动力：高通量测序技术39、和生物信息学的进步极大地推动了肠道微生物组研究，使得研究者能够在菌株和微生物基因层面深入、全面地分析微生物多样性和功能通路，新兴的微生物单细胞测序技术为微生物组研究提供了新手段。代谢组学、转录组学、蛋白质组学、培养组学等技术为揭示微生物与宿主的相互作用提供了多维度的视角。深入解析微生物与疾病关联：肠道微生物组与许多疾病之间的关联和因果机制被不断揭示，这些研究不仅提供了新的疾病发病机制，也为开发新的治疗方法提供了可能。助力精准医疗：肠道微生物组具有高度个体化的特征，需要被纳入精准医疗，以改善疾病的预防和治疗。例如，利用肠道微生物组预测个体的治疗反应，或者通过个性化干预靶向性调控患者肠道微生物组以40、优化治疗效果。持续研发微生物组疗法：基于微生物组的治疗方法，如粪菌移植（FMT）已被美国 FDA 批准用于治疗复发性艰难梭菌感染，并在炎症性肠病等疾病的临床试验中展现出潜力。饮食干预、益生元、下一代益生菌、活菌制剂、工程菌、后生元、噬菌体疗法等治疗策略也成为研究热点。未来亟需开展更多精心设计的大型临床试验，以检验微生物组疗法的疗效和长期安全性。全球合作与数据共享：肠道微生物组研究越来越多地依赖于跨学科、跨国界的紧密合作，全球范围的数据共享平台和研究网络的建立，研究方法、规范的标准化和统一，将成为促进数据和知识共享、加速研究进展的前提。公众科普和商业化：肠道微生物组研究具有巨大的转化潜力。公众对41、肠道健康的兴趣与日俱增，市场也不断涌现出针对肠道微生物组的产品，包括肠道菌群测序、益生菌、益生元和定制化饮食计划等，商业投资也在助推这一领域的技术创新和应用开发。然而目前肠道微生物组研究仍处于初级阶段，很多临床前研究的发现距离真正应用转化仍有很长的道路要走。严谨的科学普及、避免商业概念炒作，是这一领域长期健康发展所不可或缺的。如今，肠道微生物组研究正处在快速发展与多元化应用的早期阶段，未来必将保持活跃状态并不断带给我们科学研究和临床实践突破！1.4 肠道微生物组领域主要发展形势动态变化：微生物组是活的生态系统，伴随宿主的发育和衰老而发生演替，其组成受多种因素的影响并处于持续的动态变化中。例如，42、饮食改变可以快速影响肠道微生物群落的组成。影响因素：影响微生物组组成的因素包括宿主的年龄、遗传背景、免疫功能、饮食习惯、药物使用（如抗生素）、生活方式和生活环境等。与宿主健康密切相关：肠道微生物组参与宿主的消化、代谢、免疫、神经等多个系统功能，是宿主健康不可分割的一个因素（图 1.3.1）。在炎症性肠病、结直肠癌、肝病、肥胖、心血管疾病、关节炎、神经系统疾病等一系列肠道疾病以及肠外疾病都发现存在肠道微生物组的改变（也称菌群失调），而且微生物组组成、功能变化的特征可以作为标志物用来识别特定疾病，也成为潜在的治疗靶点。006 肠道微生物组研究概览第二章007 2.1 历史脉络与里程碑2019年，N43、ature杂志配合HMP2阶段性成果的发表，推出了人类微生物组研究里程碑的重磅内容（https:/ 2019 年以来的重要研究成果进行补充。对人类微生物的描述起始于 17 世纪的列文虎克。有人认为，莱迪（Joseph Leidy）于 1853 年出版的A Flora and Fauna within Living Animals标志着微生物组研究的起源。随后，巴斯德、梅契尼可夫、科赫、埃舍里希等微生物学巨匠提出的假说和早期工作（如科赫法则）为后来的微生物组-宿主互作研究奠定了基础。1944 年，对牛瘤胃降解纤维素的微生物的一项研究中，Robert.E.Hungate 革命性的滚管方法使厌氧菌的44、成功培养成为可能1。这种沿用至今的培养方法，使人们第一次分离出人类相关的厌氧菌。20 世纪 60 年代发明的 GasPak 和厌氧手套箱方法，也是目前仍在使用的厌氧培养技术。1958 年，Eiseman 报道了用健康人粪便灌肠的粪菌移植（FMT）方法成功治疗伪膜性肠炎2。从那时起，FMT 作为艰难梭菌复发性感染的成功救治疗法已被广泛接受。近年来，FMT 的技术方法不断改进、创新，也被用于多种疾病治疗的临床研究，对溃疡性结肠炎等疾病展现出治疗潜力。1965 年，Schaedler 等研究者首次将细菌移植给无菌小鼠，揭示了肠道菌群对于宿主发育及生理功能的重要性3。这一创举建立了利用无菌动物研究肠道45、微生物组对宿主作用的新方法。自此，无菌动物开始被广泛用于研究肠道微生物及肠道微生物组与宿主代谢和免疫系统的互作。Peppercorn 和 Goldman 证实，抗菌药柳氮磺吡啶在常规大鼠体内和用人类肠道细菌培养时可以被降解，在无菌大鼠体内却不能被降解，这表明肠道微生物组在药物转化中发挥作用4。后续越来越多的研究证实了肠道微生物组在药物代谢中的作用，并强调了其对药物失活、药效和毒性的影响。1900 年，早期的研究就对婴儿体内的细菌演替进行了描述。1981 年的 3 项研究对婴儿初始菌群的建立进行了初步定量分析，并探索了喂养因素对其的塑造作用5,6。后续研究进一步揭示了婴儿早期的肠道微生物组的动态46、变化及影响因素，早期微生物组的建立和扰动对后续健康的长期影响仍是目前的研究关注点。1996 年，Wilson Blitchington 利用基于 16S rRNA 测序的方法分析了人类粪便样本中可培养和不可培养细菌的多样性7。鸟枪法测序和后续的三代长读长测序令微生物组分析得以更加深入。1998 年，Willem de Vos 等使用 16S rRNA 基因扩增+温度梯度凝胶电泳，发现人粪便菌群具有个体特异性和稳定性 8。包括长期大队列研究在内的后续一系列研究共同证明，肠道微生物组在个体间存在明显差异，其组成随时间发生改变，但整体相对稳定。起源里程碑 1：培养厌氧菌（1944 年）里程碑 2：粪47、菌移植治疗艰难梭菌感染（1958 年）里程碑 3：无菌动物肠道菌群移植实验（1965 年）里程碑 4：微生物组可影响药物代谢（1972 年）里程碑 5：生命早期的微生物组演替（1981 年）里程碑 6：基于测序的人类粪便菌群分析（1996 年）里程碑 7：肠道微生物组的稳定性与个体差异（1998 年）008 病毒、真菌和古菌也是人类菌群的重要成员，对人类健康有潜在影响。2001 年 Rowher 团队报道了用鸟枪法测序分析噬菌体基因组 DNA，开启了人类病毒组的研究，2003 年他们首次量化描述了人粪便病毒组9。鸟枪法宏基因组学也促进了真菌组和古菌组的研究，鉴定出疾病相关的真菌-细菌互作和肠内48、含量最多的产甲烷古菌。1989 年，“卫生假说”被提出10。2004 年的两项研究发现，在正常情况下免疫系统通过模式识别受体感知肠道共生菌，在组织修复中发挥重要作用11,12。该发现开辟了一个新视角：对肠菌的免疫反应不是宿主防御，而是一种共生生理过程。越来越多的证据表明，肠道微生物组可通过多种方式调节免疫系统的发育、成熟及功能，提示微生物组-免疫系统的互作可能是“卫生假说”背后的机制之一。肠道微生物组编码大量参与分解饮食底物以获取能量的基因。2005 年，Jeffrey Gordon 团队对多形拟杆菌的研究显示，饮食变化可改变肠道细菌降解多糖的能力，影响相关基因的表达13。此后，很多研究都致力49、于揭示饮食变化对肠道微生物组组成和功能的影响。当缺乏膳食纤维时，不仅菌群生成的短链脂肪酸会减少，部分肠菌还会被迫改变代谢能力，转而降解宿主肠道黏液层的多糖，从而影响宿主健康。2006 年，Jeffrey Gordon 团队发现，人类的胖瘦表型可以通过粪菌移植在小鼠重现14。一系列研究表明，通过菌群移植实验，可将小鼠的疾病表型转移给正常小鼠；将患者的肠道微生物组移植给小鼠，也可使后者表现出患者的疾病表型。这不仅表明菌群失调可能与某些疾病存在因果关联，为探索微生物组与宿主表型的因果关系和机制提供了有力工具，也提示通过菌群移植调节肠道微生物组或是治疗相关疾病的新策略。2006 年，Jeffrey G50、ordon 团队证实肥胖小鼠肠道微生物组的组成与功能发生改变，能收集更多能量15。后续许多研究都强调了饮食对肠道微生物组和宿主代谢的重要影响，以及由此对人类健康产生的影响。这些发现为开发基于营养的肠道微生物组治疗方法奠定了基础。“共生菌群抵御感染”的概念可能最早源于梅契尼可夫，他在 20 世纪初提出通过喝富含细菌的酸奶来避免感染性疾病。1917 年，德国医生尼索分离出大肠杆菌 Nissle 1917 菌株，明确了定植抵抗的作用。2007 年的 3项关键研究，则对共生菌群、致病菌和宿主免疫的复杂互作机制进行了揭示16-18。宿主微生物组可通过生成杀菌因子、争夺生态位和营养等机制抵御致病菌，而致病51、菌可通过引发肠道炎症来改变宿主微生物组，从而促进自身的侵入和定植。Eline Klaassens等人将宏蛋白质组学方法应用于未培养的人类肠道微生物组，并进行了功能性分析19。随后，许多研究采用了组学方法，如代谢组学、宏转录组学，并开发了多组学分析流程，这些方法至今仍在揭示微生物群的功能。里程碑 8：不止细菌，宏基因组学分析揭开其他肠道微生物的面纱（2003 年）里程碑 9：微生物组对黏膜免疫的调节（2004 年）里程碑 10：饮食对肠道微生物组的影响（2005 年）里程碑 11：通过菌群移植转移宿主表型（2006 年）里程碑 12：饮食-微生物组互作对人体代谢的影响（2006 年）里程碑 1352、：定植抵抗的机制（2007 年）里程碑 14：使用多组学技术研究人类肠道微生物组功能（2007 年）抗生素不仅作用于导致感染的细菌，还会影响常驻微生物群。2008 年，David Relman 团队的研究表明，用环丙沙星治疗健康人会影响粪便样本中约三分之一细菌类群的丰度20。此后研究显示，抗生素干预后的肠道微生物组很难完全恢复，个体间恢复的程度也不同，这可能会影响宿主的生理健康、代谢和免疫。幼年动物使用抗生素也会改变调节免疫反应的基因表达和细胞数量，增加多种疾病的易感性。里程碑 15：抗生素对肠道微生物组组成和宿主健康的影响（2010 年）009 2010 年，Rob Knight 团队领衔发53、布了用于微生物组研究的生物信息学工具 QIIME21,22，并在后续推出了更新的 QIIME 2。这些工具在微生物组研究中扮演了非常重要的角色，不仅提供了强大的分析工具，还促进了数据共享和研究合作，推动了微生物组领域的快速发展。21 世纪初，宏基因组、高通量测序技术的发展促进了多个大队列的微生物组研究。大型人群研究极大地推进了对于肠道微生物组多样性的了解，揭示了微生物组与健康和疾病的许多潜在联系，也促进了研究方法的发展和标准化23。这些研究不仅表明人群之间没有统一的“健康微生物组”，还确定并量化了影响微生物组的因素，如饮食、药物、宿主基因等。基于人群的多组学整合分析，对于识别特定疾病的微生物组54、特征和研发干预方法具有重要意义。2011 年几项小鼠研究揭示了缺乏常规微生物组如何影响行为、大脑基因表达和神经系统发育24-27。后续研究进一步揭示了微生物组与人类神经系统之间的联系，表明微生物组-肠-脑轴对神经发育障碍、神经退行性疾病、精神障碍等疾病具有潜在重要作用。2011 年，Andrew Goodman 等人报道了高通量厌氧培养技术在肠道微生物组研究中的应用28。2012 年，法国艾克斯-马赛大学的 Didier Raoult 团队首次提出并报道了培养组学方法，使用 212 种不同的培养条件对人类粪便样本进行研究，识别出大量未知的微生物种类，为基于宏基因组学的微生物组研究提供了良好的补55、充29。培养组学是肠道微生物组研究领域的一项重要技术进步，扩展了对微生物多样性的认知，并为肠道微生物的功能验证和转化应用提供了重要手段。早期人类肠道微生物组研究以分析西方国家的工业化人群为主，这种单一化的人群样本限制了对人类肠道微生物组多样性的认知。2012 年，Yatsunenko 等人对生活在亚马孙河流域、马拉维农村、美国大都市这些不同地区和社会形态的人群进行调查发现，在这些地理位置不同的人群中，肠道微生物组的组成和功能存在明显差异30。之后，不同国家的团队都开展了本国的肠道微生物组队列研究，也有多项研究重点探索了非洲狩猎采集者部落的肠道微生物组。这些工作对于理解人类微生物组多样性、微生物56、组与宿主的共演化等问题，提供了宝贵数据。调节性 T 细胞（Tregs）对维持免疫稳态至关重要。2013 年，三项发表在 Science 和 Nature 的研究表明，肠道微生物组生成的代谢产物短链脂肪酸能促进 Tregs 的扩增和分化31-33。这些发现揭示了共生微生物组与免疫系统的一种化学介导的交流形式，阐明了微生物组影响免疫的机制。后续大量研究围绕短链脂肪酸在微生物组调节宿主免疫、代谢、神经等生理功能方面的作用而展开，并带动了其他微生物组代谢产物的研究，加深了对微生物组与宿主互作机制的理解。里程碑 16：生物信息学工具助力微生物组测序数据分析（2010 年）里程碑 17：大规模人群的微生物57、组分析（2011 年）里程碑 18：微生物组-肠-脑轴（2012 年）里程碑 19：培养组学拓展可培养肠道微生物的边界（2012 年）里程碑 20：全球人类肠道微生物组（2012 年）里程碑 21：微生物产生的短链脂肪酸能够促进生成调节性 T 细胞（2013 年）2014 年，Cell 发表的一项研究首次系统性分析了在人类相关细菌基因组广泛分布的小分子生物合成基因簇（BGCs），鉴定并研究了其中的抗生素 BGCs34。这些发现为解析微生物-微生物、微生物-宿主的互作分子机制，以及从微生物组挖掘新型抗生素等潜在药物，提供了新线索。里程碑 22：人类微生物组产生抗生素（2014 年）0010 2058、15年多项研究发现，常用的非抗生素药物（如质子泵抑制剂）会影响肠道微生物的丰度和细菌基因的表达，从而可能对人体健康产生积极或消极的影响35-37。之后多项研究逐步揭示了非抗生素药物与肠道微生物组的广泛互作，表明药物可以通过调节肠道微生物组的组成和功能来改善疾病，而微生物组在药物转化和代谢方面也可以发挥关键作用，并一定程度上介导了药物疗效和不良反应的个体间差异。这些发现揭示，药物研发时应将肠道微生物组因素纳入考虑。继早先的小鼠模型研究之后，2018年发表的多项临床研究显示，肠道微生物组的组成与黑色素瘤、晚期肺癌、肾癌患者对免疫检查点疗法的反应以及肿瘤的控制相关38-40。后续的小规模临床试验和临59、床研究则进一步证明，粪菌移植等靶向调控肠道微生物组的干预方法可以改善部分癌症患者对免疫治疗的应答41,42。此外，多项动物研究揭示了肠道微生物组影响肿瘤治疗疗效的分子机制。这些工作为研发通过调控肠道微生物组来增强癌症治疗疗效，尤其免疫治疗的干预方法奠定了基础。在环境微生物学领域开创的计算方法的进步，使得从宏基因组学数据集重建微生物基因组成为可能。2019年的多项研究中，研究者使用这种宏基因组组装基因组的方法，从全球农村、城市人群的肠道和其他身体部位的微生物组中鉴定出大量未培养的候选微生物新物种，尤其是细菌和病毒/噬菌体43-45。这些工作极大扩展了已知的肠道微生物的系统发育多样性，并改进了对缺60、乏研究的非西方人群肠道微生物的表征，为之后的研究提供了丰富的参考资源。2019 年和 2021 年，Jeffrey Gordon 团队分别在 Science、NEJM 发表重要研究，表明精细调节肠道微生物组，以能增强特定有益肠道细菌及其功能的微生物组导向性食物作为干预手段，可以改善中度急性营养不良儿童的生长状况46,47。相关研究被 Science 期刊评为 2019 年年度突破之一，相关研究方法对于研发靶向肠道微生物组的饮食干预具有重要参考意义。嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，Akk 菌）是一种肠道共生菌，也是下一代益生菌中的“潜力股”，在转化应用研究方面61、走在了前列。Patrice Cani 团队在前期动物研究的基础上，于 2019 年发表了 Akk菌的首个临床试验结果，表明补充灭活的 Akk 菌可显著改善伴超重/肥胖伴胰岛素抵抗者的多项代谢指标48。该研究与其他研究共同引发了学界对“后生元”概念及其应用潜力的探讨。2021 年，国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）发表了关于后生元定义和范围的共识声明49。虽然目前对于后生元的定义仍有争议，但用特定的灭活细菌或其有效成分来改善健康的研究，已然成为了学界关注的研究话题。胃肠道胆汁酸微生物学，包括胆汁酸的合成与组成、肠道微生物组胆汁酸代谢、胆汁酸差向异构体对宿主免疫细胞和代谢的影响等研究方向，在62、经历了七八十年代的兴起，近年来随着肠道微生物组研究的异军突起再次迎来了复兴。2020 年前后，Nature 期刊接连发表多项相关研究，微生物组的胆汁酸代谢物也成为继短链脂肪酸之后又一“热点”微生物组代谢产物50。里程碑 23：非抗生素药物与肠道微生物组相互作用（2015 年）里程碑 24：肠道微生物组可影响癌症治疗反应（2018 年）里程碑 25：宏基因组组装基因组极大拓展对人类微生物组的认知（2019 年）里程碑 26：靶向肠道微生物组的饮食干预改善健康（2019 年）里程碑 27：灭活菌与后生元新篇章（2019 年）里程碑 28：微生物组胆汁酸代谢（2020 年）随着人类微生物组研究的深入63、，新的研究方法不断出现并普及。近期发表的多项高通量微生物单细胞测序技术，使得在菌株乃至单个细菌细胞层面解析微生物基因组和基因表达成为可能51。此外，肠道芯片技术、基于 CRISPR 的细菌遗传操作，在研究肠道微生物组及其与宿主的相互作用方面都显现广泛前景。里程碑 29：微生物单细胞测序等新技术助力肠道微生物组研究（2022 年）011 1.Hungate,R.E.,Studies on Cellulose Fermentation:I.The Culture and Physiology of an Anaerobic Cellulose-digesting Bacterium.J Bacte64、riol,1944.48(5):p.499-513.2.EISEMAN,B.,et al.,Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous 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pathobiont OR mycobiome OR virome OR metagenome OR meta-genome OR fungi OR archaea OR archaeote OR p91、rophageome OR phagosome OR bacteriophage OR prophage)。搜 索 日 期 设 定 为 2000-2023 年，出 版 类 型 限 制 为“article”或“letter”或“review”，剔除被标记为“Publication with Expression of Concern”、“Withdrawn Publication”“Retracted Publication”“Proceedings Paper”等类型的文献。采用R包bibliometrix对出版物数量及其被引频次，以及国家/地区、机构、作者的H指数等信息进行分析，并采用 gg92、plot2 进行可视化分析。为深入了解肠道微生物组研究概况、梳理领域研究脉络、识别领域前沿信息及未来可能的研究方向，我们对近 20 年国内外肠道微生物组领域研究进行了文献计量学分析，并对该领域研究的时间、作者、机构、国家、关键词等信息进行可视化和详细解读，以期为后续的研究者提供参考指南。2.2.1 肠道微生物组文章发表概述2.2.2 发文量及变化趋势 根据方法部分中定义的主题词，在 WOSCC 数据库系统性地检索了 2000 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31日发表的与肠道微生物组相关的文献。符合检索条件的文献共有 122,127 篇，其中 94,360 篇为研究型论文（包括 93、Article 和 Letter）、27,767 篇综述型论文（Review）。这些文献由来自世界 137 个国家和地区、40,282 个研究机构的 400,645 位不同的作者（依全名区分），发表于 5834 种不同的期刊（图 2.2.1）。研究论文是对某个科学领域的学术问题进行研究后表述科学研究成果的理论文章。而综述论文是基于已发表的研究论文，描述并汇总梳理当前研究进展的总结文章。两类文章各具特点，能够从各自角度反映出某一科学领域的研究进展、研究基础等情况。2000-2023 年的研究论文发文数据如图 2.2.2 所示。2000-2022 年，研究论文发文数量持续稳定增长，年平均增长率 194、8%，2023 年与 2022 年基本持本，表明肠道微生态研究领域在过去 20 余年整体蓬勃发展，当前已进入顶峰时期，发文数量趋于稳定。2000-2023 年的综述论文发文数据如图 2.2.3 所示。总体上，综述论文发文数量不断增加，近 2 年增长率略有减缓，表明肠道微生态领域研究格局趋于稳定，并已积累了一定的研究基础。图 2.2.1.肠道微生物组论文发表情况概况013 总体上，经过近 20 年的快速发展，目前肠道微生物组领域研究规模趋于稳定，已成为生命科学和医学范畴备受关注的热点研究领域。050001000015000025507510020002001200220032004200520095、620072008200920102011201220132014201520162017201820192020202120222023发文量（篇）同比增长率（%）020004000250255075100200020012002200320042005200620072008200920102011201220132014201520162017201820192020202120222023发文量（篇）同比增长率（%）图 2.2.2 2000-2023 年研究论文年发文量和同比增长率变化情况图 2.2.3 2000-2023 年综述论文年发文量和同比增长率变化情况图 2.2.4 200096、-2023 年总发文量 TOP 20 的国家（按第一单位统计）共有 137 个国家/地区的研究者参与了肠道微生物组的研究，其中发文数量（按第一单位统计）排名前 10 的国家，分别是中国（32,771 篇）、美国（24,645 篇）、意大利（4935 篇）、日本（4274 篇）、德国（4094篇）、英国（3952 篇）、法国（3771 篇）、加拿大（3680 篇）、西班牙（3325 篇）和韩国（2943 篇）。由总发文数量可见，中美发文数量遥遥领先，是肠道微生物组研究领域的中坚力量。（图 2.2.4）进一步分析年发文量排名前 5 位的国家发现，中美两国发文数自 2010 年开始快速增长，并逐步与97、其他国家拉开距离。2019 年前，美国发文量一直高于中国，但从 2016 年起中美差距逐步缩小，中国在 2019 年实现反超。2019 年后，中国发文量持续高速增长并拉开与美国的差距，稳固领先优势并不断扩大，2023 年两国的年发文量差距已经超过 5000 篇。（图 2.2.5）2.2.3 国家/地区瑞典爱尔兰丹麦伊朗比利时波兰荷兰巴西印度澳大利亚韩国西班牙加拿大法国英国德国日本意大利美国中国0100002000030000发文量（按第一单位统计）014 020004000600080002000200120022003200420052006200720082009201020112012298、0132014201520162017201820192020202120222023发文量（按第一单位统计）中国美国意大利日本德国文章被引次数作为一个量化指标，可以反映研究的总体影响力、重要性和受关注程度等。2000-2023 年，肠道微生物组领域发表文章的总被引次数达到了 4,948,793 次，美国、中国、英国等国家是主要贡献者，其中美国的文章总被引次数以超过 160 万遥遥领先，反映了美国过去 20 余年在肠道微生物组研究领域的重要地位。（图 2.2.6）除 了 总 被 引 次数，篇均被引次数在另一个角度上反映了文章的平均质量和影响力。纵观整个领域，2000-2023 年，肠道微生物组99、领域发表文章的篇均被引次数达到 40.52 次。其中，美 国（66.59 次）、英 国（68.31 次）、爱尔兰（79.55 次）、比利时（68.03 次）、瑞 典（71.51 次）、瑞 士（60.08 次）六个国家篇均被引次数均超过 60 次，远超领域平均水平。（图 2.2.1）中国尽管发文量遥遥领先其他国家，但是在篇均被引次数这一指标上，仅为19.98，未达到领域平均水平（图2.2.6）。这一方面反映了我国作为肠道微生物组研究的新生力量，仍需时间积累影响力；另一方面也提醒我国肠道微生物组研究者，在提升发文量的同时未来也需重视进一步提高文章质量与影响力。图 2.2.5 2000-2023 年100、年发文量排名前 5 位的国家图 2.2.6 2000-2023 年总被引次数排名前 20 位的国家深蓝色柱图代表总被引次数，浅蓝色曲线代表篇均被引次数。015 图 2.2.7 2000-2023 年总发文量排名前 20 位的研究机构（按第一单位统计）图 2.2.8 2000-2023 年总被引次数排名前 20 的机构深蓝色柱图代表总被引次数，浅蓝色曲线代表篇均被引次数。2.2.4 研究机构在研究机构层面，2000-2023 年总发文量（按第一单位统计）排名前 20 位的机构中，中国科学院、浙江大学、上海交通大学、中国农业大学、江南大学、南京农业大学、中国农业科学院、中山大学均有上榜。美国高校亦101、占据多席，包括位列第一名的美国加利福尼亚大学系统、位列第三名的美国哈佛大学等。此外，该领域的知名研究机构爱尔兰科克大学亦有上榜。（图 2.2.7）在总被引次数方面，与国家层面的结果类似，中国机构表现平平，仅有上海交通大学、中国科学院位列前 20 位，但是篇均被引次数依然明显低于其他总被引次数排名前 20 位的机构。美国方面则有一系列机构上榜，其中包括多家在总发文量上未能名列前 20 位的机构，例如肠道微生物组领域奠基人之一 Jeffrey I.Gordon教授所在的美国圣路易斯华盛顿大学（WUSTL），牵头组织人类微生物组计划（HMP）的美国国立卫生研究院（NIH）也榜上有名。（图 2.2.8102、）在篇均被引次数方面，美 国 圣 路 易 斯 华 盛 顿 大 学（WUSTL）以 261.29 位 列 第一。此外，比利时天主教鲁汶大学（165.06）、美国斯坦福大学（135.88）、瑞典哥德堡大学（135.42）、美国哈佛大187612391188950851813707663662662636613612605544536524501498487美国密歇根大学系统中国中山大学中国农业科学院英国伦敦大学埃及知识库美国伊利诺伊大学系统丹麦哥本哈根大学美国佛罗里达州立大学系统中国南京农业大学美国德克萨斯大学系统中国江南大学爱尔兰科克大学美国俄亥俄大学系统西班牙国家研究委员会中国农业大学中国上海103、交通大学中国浙江大学美国哈佛大学中国科学院美国加利福尼亚大学系统050010001500发文量（按第一单位统计）010万20万0100200美国北卡罗来纳大学美国康奈尔大学美国科罗拉多大学系统美国耶鲁大学比利时天主教鲁汶大学英国伦敦大学英国帝国理工学院中国科学院中国上海交通大学美国斯坦福大学瑞典哥德堡大学美国宾夕法尼亚大学西班牙国家研究委员会美国国立卫生研究院美国德克萨斯大学系统美国密歇根大学系统爱尔兰科克大学美国华盛顿大学美国加利福尼亚大学系统美国哈佛大学总被引次数篇均被引次数学（126.38）、美国耶鲁大学（125.76）、美国宾夕法尼亚大学（117.13）、爱尔兰科克大学（114.09）104、、美国科罗拉多大学系统（103.15）八所机构的篇均被引次数超过 100。为更好地评估机构的发文情况，我们计算了各个机构在肠道微生物组研究领域的 H 指数（H-index）。H 指数是一种量化学术成就的指标，旨在同时衡量学术产出数量与学术产出水平，评估影响力。具体来说，H 指数是指发表的 N 篇论文中有 h 篇每篇至少被引 h 次。结果显示，全球排名前 3 位的机构分别为美国哈佛大学（172）、016 美国加利福尼亚大学系统（172）、爱尔兰科克大学（134）；排名前 20 位的机构中国占据 2 席，依然是中国上海交通大学和中国科学院，分别排在第 9 和 12 位，H 指数分别为 92 和 9105、0。（表 2.2.1）由于中国在肠道微生物组领域起步较晚，为了评估近几年的全球研究格局，我们分析了 2019-2023 年的机构发文情况。近 5 年总发文数排名前 10 位的机构中，中国占据过半，中国科学院、浙江大学、中国农业大学、上海交通大学、江南大学、南京农业大学、中国农业科学院均有上榜，反映出中国肠道微生物组领域在近年来取得的长足进步（图2.2.9）。在近 5 年的总被引次数方面，中国机构也表现亮眼，在排名前 10 位中占据半壁江山（图 2.2.10）。除了此前提到的中国科学院、上海交通大学，还包括浙江大学、中国农业大学以及江南大学。结合图 2.2.8 可以看出，近年来国人研究质量不断提106、升，研究成果可圈可点。同时可以看到，在篇均被引次数上，我国机构仍然与其他上榜机构存在一定差距。表 2.2.1 2000-2023 年 H 指数排名前 20 位的机构排名机构H 指数1美国哈佛大学1722美国加利福尼亚大学系统 1723爱尔兰科克大学1344美国华盛顿大学1285美国密歇根大学系统 1076美国国立卫生研究院1047美国德克萨斯大学系统 1028西班牙国家研究委员会1019中国上海交通大学9210美国宾夕法尼亚大学92排名机构H 指数11英国帝国理工学院9112中国科学院9013瑞典哥德堡大学9014美国北卡罗来纳大学9015英国伦敦大学8916美国伊利诺伊大学8817美国康奈尔107、大学8718法国农业科学研究院 8719美国耶鲁大学8620加拿大麦克马斯特大学841004905771674621586538445445427中国农业科学院埃及知识库中国南京农业大学美国哈佛大学中国江南大学中国上海交通大学中国农业大学中国浙江大学中国科学院美国加利福尼亚大学系统02505007501000发文量（按第一单位统计，2019-2023）0100002000001020304050中国江南大学英国伦敦大学美国德克萨斯大学系统中国农业大学爱尔兰科克大学中国上海交通大学中国浙江大学中国科学院美国哈佛大学美国加利福尼亚大学系统总被引次数（2019-2023）篇均被引次数（2019-20108、23）图 2.2.9 2019-2023 年总发文量排名前 20 位的机构（按第一单位统计）图图 2.2.10 2019-2023 年总被引次数排名前 10 位的机构深蓝色状图代表总被引次数，浅蓝色曲线代表篇均被引次数。017 根据近 5 年研究计算的 H 指数结果显示，中国多所机构表现不俗：中国科学院以 55 名列 H 指数排名第三，浙江大学以 53 位居其后（表 2.2.2）。结合近 20 余年和近 5 年的文章发表情况可以看出，在肠道微生物组研究领域中，美国机构由于长期的投入积累了深厚的影响力，相较之下我国机构近年来赶超之势迅猛，且发表的研究已经由“量变”转向“质变”，影响力不断提升。可109、以预期，未来全球肠道微生物组研究将继续由中美两国研究者引领。表 2.2.2 2019-2023 年 H 指数排名前 10 位的机构排名机构H 指数1美国加利福尼亚大学系统782美国哈佛大学723中国科学院554中国浙江大学535中国上海交通大学52排名机构H 指数6爱尔兰科克大学527美国德克萨斯大学系统488中国农业大学479中国中山大学4510英国伦敦大学452.2.5 研究者在二十多年的时间里，共有超过40万名研究人员参与了肠道微生物组领域论文的发表（仅以作者全名区分）。我们根据 WOS 数据库提供的 Researcher Profiles，对主要研究者进行了初步分析（表 2.2.3）。110、值得注意的是，由于中国人名的特殊性，部分涉及中国人名的统计可能存在偏差。排名第一的是美国学者 Rob Knight，总发文数为 398 篇。加州大学圣地亚哥分校 Rob Knight 教授及团队不仅开发了先进的微生物组生物信息学分析工具（如 Qiime 平台等），也引领了地球微生物组（Earth Microbiome Project）和美国肠道项目（American Gut Project），是肠道微生物组研究领域的绝对核心力量。荷兰学者 Willem M de Vos 发文量排名第二，达到了 305 篇，主要研究领域是微生物学、肠道微生物组和黏液嗜阿克曼氏菌等。发文总量前 20 位的研究者还111、包括我国食品微生物学和益生菌研究领域的知名学者江南大学陈卫院士，深耕养殖动物肠道微生物组等领域的中国科学院印遇龙院士等中国科学家。其他榜上有名并仍在科研界活跃的知名学者还包括：爱尔兰科克大学的肠脑轴领域专家 John F Cryan 教授，专注于肠道微生物组与代谢性疾病研究的瑞典哥德堡大学 Fredrik Bckhed 教授，比利时天主教鲁汶大学的 Patrice D.Cani 教授，以及美国整合人类微生物组学的牵头人之一、从事计算生物学和生物信息学研究的哈佛大学公共卫生学院 Curtis Huttenhower 教授等。此外，圣路易斯华盛顿大学的 Jeffrey Gordon 教授虽然没有出112、现在发文量排名前 20 的研究者名单里，但他是当之无愧的肠道微生物组研究的先驱和领军人物。自 2000 年以来，他带领团队频繁在学术顶刊发表研究论文，尤其在微生物组对宿主代谢的调控、营养与微生物组互作及其在治疗儿童营养不良中的应用等方面，取得了多项开创性成果。此外，他还为肠道微生物组研究领域培养了很多科学家，包括 Fredrik Bckhed、Justin Sonnenburg、Ruth Ley、Lora Hooper 等耳熟能详的学者。Gordon 教授的工作对微生物组科学领域产生了深远的影响，他也因自身的卓越贡献获得了多项国际奖项和荣誉。018 中山大学中国农业大学中国农业科学院上海交通大113、学中国科学院浙江大学南京农业大学江南大学西班牙国家研究委员会英国伦敦大学爱尔兰科克大学埃及知识库美国哈佛大学美国德克萨斯大学系统美国伊利诺伊大学系统美国密歇根大学系统美国俄亥俄大学系统美国加利福尼亚大学系统美国佛罗里达州立大学系统丹麦哥本哈根大学表 2.2.3.2000-2023 年总发文量排名前 20 位的研究者排名研究者总发文量11Didier Raoult18612Smidt,Hauke17613Backhed,Fredrik17414Dinan,Timothy16515Dore,Joel16416Ventura,marco16317Cotter,Paul15718Huttenhower114、,Curtis15619Sokol,Harry15620Stanton,Catherine1542.2.6 合作网络肠道微生物组的发展方向越来越多元，需要利用不同学科的知识，融合不同技术进行科学探索，这就意味着不同国家、不同机构等需要越来越频繁且密切的合作。因此，我们对总发文量排名前 20 位的国家之间的合作情况进行了网络分析，结果表明，不同国家间的合作主要受到地域影响。聚类分析显示形成两个类群，一个以中国和美国为核心，主要包含了美洲（如加拿大、巴西）和亚洲国家（如日本、韩国）；另一个则是欧洲国家，包括英国、德国、意大利、法国等。（图 2.2.11）我们对总发文量排名前20位的机构之间的合作也115、进行分析显示，机构间的合作密切程度与地域也紧密相关，中国学术机构之间合作紧密，欧洲或美国区域的学术机构之间也建立了良好的合作关系。值得关注的是，江南大学一方面与国内其他学术机构合作密切，另一方面与欧洲爱尔兰科克大学等高校也建立了稳定的合作关系。（图2.2.12）图 2.2.11 总发文量排名前 20 位国家的合作网络（按第一位单位统计）图 2.2.12 总发文量排名前 20 位机构的合作网络（按第一位单位统计）排名研究者总发文量1Knight,Rob3982De Vos,Willem M.3053Zhao,Jianxin2934Cryan,John F.2605Ross,Paul2556Gas116、barrini,Antonio2337Chen,Wei2338D.,Cani Patrice2069Van Sinderen,Douwe19510Yin,Yulong186019 2.2.8 学科分类当 仅 以 肠 道 微 生 物 组领 域 的 文 章 计 算 各 期 刊 的H-index 时 发 现，发 文 量未 靠 前 的 生 物 学 领 域 顶 刊Nature、Science、Cell，知 名 综 合 性 期 刊 PNAS、Nature Communication，胃 肠 肝 病 学 领 域 顶 刊 Gut、Gastroenterology，以 及 微生物学领域高影响因子期刊Cell H117、ost&Microbes 等 处 于H-index 排行榜的前 10 位，说明这些为人熟知的期刊在肠道微生物组研究领域拥有巨大的影响力。当然，像 PLoS ONE、Scientific Reports 这类发文章较大的综合性OA期刊，也在排行榜中占有一席之地。尽管从影响因子上来说，PLoS ONE、Scientific Reports 等期刊相对较低，但是其中不乏一些短小、有意思的工作，而这些期刊也为肠道微生物组领域贡献了一定高引用论文。此外，Microbiome、ISME Journal、Gut Microbes 等微生物学期刊也榜上有名。（图 2.2.14）基于 WOS 划分的研究大类进行118、分析发现，研究热点与多个学科有关，如微生物学、食品科学与技术、生物化学与分子生物学、药理学、营养学、免疫学、应用化学、生物技术与应用微生物学、农牧渔与动物科学、医学、环境科学、胃肠病学和肝病学、肿瘤学、细胞生物学等诸多学科，充分体现了肠道微生物组是一个融汇了多学科的交叉领域（图 2.2.15）。3398289225392497169216731390127812561101926909900850800799644602591591MOLECULAR NUTRITION&FOOD RESEARCHPOULTRY SCIENCENATURE COMMUNICATIONSFRONTIERS IN 119、PHARMACOLOGYMICROBIOMEJOURNAL OF FUNCTIONAL FOODSAPPLIED AND ENVIRONMENTAL MICROBIOLOGYFRONTIERS IN NUTRITIONANIMALSJOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRYFRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGYGUT MICROBESFOOD&FUNCTIONMICROORGANISMSFRONTIERS IN IMMUNOLOGYINTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECUL120、AR SCIENCESSCIENTIFIC REPORTSPLOS ONENUTRIENTSFRONTIERS IN MICROBIOLOGY0100020003000发文量图 2.2.13 2000-2023 年发文量排名前 20 位的主流期刊图 2.2.14 2000-2023 年 H 指数排名前 20 位的主流期刊177175170163152140139128127127126118114112112104101999694BRITISH JOURNAL OF NUTRITIONINFLAMMATORY BOWEL DISEASESFRONTIERS IN IMMUNOLOGYGUT 121、MICROBESIMMUNITYISME JOURNALMICROBIOMENUTRIENTSFRONTIERS IN MICROBIOLOGYSCIENTIFIC REPORTSAPPLIED AND ENVIRONMENTAL MICROBIOLOGYNATURE COMMUNICATIONSCELLGASTROENTEROLOGYCELL HOST&MICROBESCIENCEPLOS ONEGUTPNASNATURE050100150H index2.2.7 主流期刊基于发文量对肠道微生物组领域的期刊进行排行发现，其中涉及了多本开放获取类期刊（OA）期刊，如发文量最多的 4 个期刊 F122、rontier in Microbiology、Nutrients、PLoS ONE 和 Scientific Reports 均为 OA 期刊。此外，从期刊的许可分布情况可以看出，除了综合性期刊（例如 PLoS ONE、Scientific Reports、Nature Communications）、微生物学/微生物组相关期刊（例如 Frontiers in Microbiology、Microorganisms、Gut Microbes、Microbiome），营养学与食品科学领域期刊（例如 Nutrients、Food&Function、Journal of Agricultural 123、and Food Chemistry、Frontiers in Nutrition、Journal of Functional Foods）也是肠道微生物组研究的发文重刊。（图 2.2.13）020 Treemap of Web of Science CategoriesAGRICULTURE,DAIRY&ANIMALSCIENCEBIOCHEMISTRY&MOLECULAR BIOLOGYBIOTECHNOLOGY&APPLIEDMICROBIOLOGYCELL BIOLOGYCHEMISTRY,MULTIDISCIPLINARYENDOCRINOLOGY&METABOLISMENVIRON124、MENTALSCIENCESFOOD SCIENCE&TECHNOLOGYGASTROENTEROLOGY&HEPATOLOGYIMMUNOLOGYINFECTIOUSDISEASESMEDICINE,GENERAL&INTERNALMEDICINE,RESEARCH&EXPERIMENTALMICROBIOLOGYMULTIDISCIPLINARYSCIENCESNEUROSCIENCESNUTRITION&DIETETICSONCOLOGYPHARMACOLOGY&PHARMACYVETERINARYSCIENCES图 2.2.15 WOS 学科分类排名前 20 位的学科图 2.2.16 125、2000-2023 年词频排名前 20 位的作者关键词2.2.9 流行关键词在作者关键词频次分析发现，除了肠道微生物组的核心词汇外（检索用词），频次最高的是益生菌（Probiotics）,相关关键词还包括乳酸杆菌、双歧杆菌、益生元等高频关键词。炎症（Inflammation）、肥胖（Obesity）、炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease）、结直肠癌（Colorectal Cancer）、失调（Dysbiosis）、抗生素（Antibiotics）等与疾病相关的关键词也有较高的频次，反映出研究者对肠道微生物组在疾病发生发展过程中扮演角色的关注。短链脂肪酸（Short-126、Chain Fatty Acids）、代谢组学（Metabolomics）等与微生物代谢物相关的关键词频次也较高，表明当前肠道微生物组研究对机制的挖掘更加深入。此外，饮食（Diet）也入选前20 位，凸显肠道微生物组的营养属性及其与饮食的密切关联。（图 2.2.16、图 2.2.17）172119868872061504649443336532845284127412073197518541814174317271586149714851377BacteriaAntibioticsMetagenomicsColorectal CancerShortChain Fatty AcidsMetabo127、lomicsDietUlcerative ColitisPrebioticsProbioticInflammatory Bowel DiseaseDysbiosisIntestinal MicrobiotaObesityGut MicrobiomeInflammationProbioticsMicrobiomeMicrobiotaGut Microbiota050001000015000词频021 图 2.2.17 2000-2023 年词频排名前 100 位的作者关键词词云图 2.2.19 2019-2023 年词频排名前 100 位的作者关键词词云图 2.2.18 2019-2023 年词128、频排名前 20 位的作者关键词我们对 2019-2023 年的作者关键词也进行了分析。与 2000-2023 年的总体关键词情况相比，近 5 年关键词排名前 20 位的词汇中出现了肠-脑轴（Gut-Brain Axis）。如今，肠-脑轴已经成为肠道微生物组研究领域的热点之一，越来越多的研究发现自闭症谱系障碍、抑郁症、阿尔茨海默病等多种神经精神相关疾病，均与肠道微生物组紧密相关。代谢组学（Metabolomics）的排名进一步提升，反映出当前研究者越来越多地将肠道微生物组与代谢组联系在一起，通过多组学联合分析揭示肠道微生物组的作用机制。此外在云图中，我们也能看到“SARS-CoV-2”“Covi129、d-19”等与新冠相关的词汇。（图 2.2.18、图 2.2.19）Gut MicrobiotaMicrobiotaMicrobiomeProbioticsInflammationGut MicrobiomeObesityIntestinal MicrobiotaDysbiosisInflammatory Bowel DiseaseProbioticPrebioticsUlcerative ColitisDietMetabolomicsShortChain Fatty AcidsColorectal CancerMetagenomicsAntibioticsBacteriaGutCrohns 130、DiseaseMetabolismImmunityGutBrain AxisNutritionFecal Microbiota Transplantation16s rRNAOxidative StressLactobacillusColitisPrebioticIntestinal FloraIrritable Bowel SyndromeIntestineMetabolitesGrowth PerformanceDepressionCancerDiabetesMetabolic SyndromeBile AcidsBifidobacteriumButyrateIntestinal Barr131、ierInsulin ResistanceInnate ImmunityCytokinesShort Chain Fatty AcidsEscherichia ColiMetabolomeImmune SystemImmune ResponsePolyphenolsAgingAlzheimers DiseaseType 2 DiabetesDiarrheaLactic Acid BacteriaGastrointestinal TractChildrenSymbiosisHighFat DietLipid MetabolismFermentationInfectionBifidobacteri132、aParkinsons DiseaseCovid19Dietary FiberIBDBiomarkersImmunotherapyAntibiotic ResistanceNeuroinflammation16s rRNAGeneBroilerClostridium DifficileGut HealthGrowthMetaAnalysisIntestinal PermeabilityChronic Kidney DiseaseSynbioticsGastrointestinal MicrobiomePregnancyHypertensionGut DysbiosisAntioxidantAs133、thmaAtherosclerosis16s rRNAGeneSequencingMetagenomeGut BacteriaPig16s rRNASequencingInflammatory Bowel DiseasesNAFLDStressBiomarkerGut MicrobiotaMicrobiotaMicrobiomeGut MicrobiomeProbioticsInflammationObesityDysbiosisIntestinal MicrobiotaInflammatory Bowel DiseaseShortChain Fatty AcidsMetabolomicsDi134、etProbioticColorectal CancerUlcerative ColitisPrebioticsGutBrain AxisMetagenomicsOxidative StressFecal Microbiota TransplantationAntibioticsImmunityMetabolismGut16s rRNANutritionMetabolitesIntestinal FloraDepressionGrowth PerformanceBacteriaColitisLactobacillusIntestinal BarrierCancerCrohns DiseaseB135、ile AcidsMetabolic SyndromeIrritable Bowel SyndromeDiabetesPrebioticCovid19Alzheimers DiseaseMetabolomeButyrateInsulin ResistanceParkinsons DiseaseAgingLipid MetabolismPolyphenolsIntestineNeuroinflammationShort Chain Fatty AcidsHighFat DietImmunotherapyImmune ResponseType 2 DiabetesImmune SystemBiom136、arkersBifidobacteriumDietary FiberGut DysbiosisDiarrheaGastrointestinal MicrobiomeChildrenGut HealthChronic Kidney DiseaseAntioxidantMetaAnalysisHypertensionCytokinesLactic Acid Bacteria16s rRNASequencingBroiler16srRNAGene SequencingFermentationBiomarkerNAFLDEscherichia ColiSCFAsIntestinal HealthMic137、robiotaGutBrain AxisPregnancyAtherosclerosisIBDGastrointestinal TractAntibiotic ResistanceGrowthSARS-COV-2InfectionNonAlcoholic Fatty Liver DiseaseSynbioticsGutLiver Axis16s rRNAGeneAnxietyType 2 Diabetes MellitusIntestinal PermeabilityMetagenomeShortChain Fatty Acid144246531650338863880332025962242138、18711614140113801283128312571231118710641000956Oxidative StressMetagenomicsGutBrain AxisPrebioticsUlcerative ColitisColorectal CancerDietProbioticMetabolomicsShortChain Fatty AcidsInflammatory Bowel DiseaseIntestinal MicrobiotaDysbiosisObesityInflammationProbioticsGut MicrobiomeMicrobiomeMicrobiotaG139、ut Microbiota050001000015000词频022 图 2.3.1 高影响力文献的共被引网络图 2.3.2 排名前 25 位的突现共被引文献2.3 肠道微生物组高影响力文献为了梳理肠道微生物组研究的核心进展和研究焦点，我们从 2.2 获取的 12 万篇论文中选取了一组高影响力论文，使用 CiteSpace 进行初步分析。高影响力论文是指与同年发表的同类型论文（研究论文或综述）相比排在前 1%的高被引论文，以及发表在生命科学和医学领域顶刊（Nature、Science、Cell、NEJM、Lancet、JAMA，以及 Nature Reviews 系列期刊）的论文。共获得 135140、8 篇研究论文和 739 篇综述论文。2.3.1 共被引分析对高影响力研究论文的共 被引 网络分 析 显示，1358篇文献被划分为 13 个主要聚类，分别是人类肠道微生物组（human gut microbiome）、宏基因组学生物标志物发现（metagenomic biomarker discovery）、代谢紊乱（metabolic disorder）、人类肠道（human gut）、帕金森病（parkinsons disease）、结 肠 调 节 性 T 细 胞（colonic regulatory t cell）、结直肠癌（colorectal cancer）、临 床应答（clinic141、al response）、COVID-19 患者（covid-19 patient）、共生细菌（symbiotic bacteria）、血糖（blood glucose）、人 类 炎 症 性 肠病（human inflammatory bowel disease）、胰岛素抵抗（insulin resistance），详 见图 2.3.1。5 篇突现文献反映出近期肠道微生物组研究领域备受关注的研究方向，包括研究工具和资源、微生物组对肿瘤免疫治疗的调节作用，以及多组学方法揭示炎症性肠病等疾病的肠道微生物组特征和潜在作用机制（表 2.3.1）。023 表 2.3.1 近期备受关注的 5 篇高被引研究142、论文Gopalakrishnan et al.Science(2018).doi:10.1126/science.aan4236研究对黑色素瘤患者的口腔和肠道菌群进行分析并结合小鼠菌群移植实验表明，肠道菌群的结构和功能可以调节 PD-1 抑制剂抗肿瘤免疫疗法的效果。Routy et al.Science(2018).doi:10.1126/science.aan3706研究通过患者数据发现，肠道 Akk 菌丰度高与 PD-1 抑制剂的更好抗肿瘤效果相关，并在小鼠验证了肠道菌群和 Akk 菌对免疫治疗的调节作用。Franzosa et al.,Nat Methods(2018).doi:10.1143、038/s41592-018-0176-y研究开发了一款快速获得宏基因组、宏转录组物种和功能组成的软件 HUMAnN2。Bolyen et al.Nat Biotechnol(2019).doi:10.1038/s41587-019-0209-9研究重磅发布微生物组研究的重要工具 QIIME 2。Lloyd-Price et al,Nature(2019).doi:10.1038/s41586-019-1237-9作为 HMP2 的重要成果，研究对 132 名受试者 1 年内多个时间点的粪便、活检和血液样本进行纵向多组学分析，全面揭示了炎症性肠病（IBD）相关肠道菌群、功能失调，以及宿主和菌群144、的分子互作关联。2.3.2 突现名词基于文本挖掘的名词分析显示，2019 年 以 来 的 突 现 名 词 包括 次 级 胆 汁 酸（secondar bile acids）、炎症（inflammation）、微生物代谢物（microbial metabolites）、系 统 性 炎 症（systemic inflammation）、中 枢 神 经 系 统（central nervous system）、肿 瘤 微 环 境（tumor microenvironment），值 得 关注的突现名词还包括炎症性肠病（inflammatory bowel disease/crohns disease）、145、调节性 T 细胞（regulatory t cells）、固有淋巴细 胞（innate lymphoid cells）、嗜黏蛋白阿克曼菌（akkermansia muciniphila）、脂 代 谢（lipid metabolism）等，反映出过去和当下的研究热点。可以看出，肠道微生物组代谢物，微生物组与宿主免疫、炎症及相关疾病的关系和机制，微生物组对肿瘤微环境的影响，微生物组-肠-脑轴，微生物组与宿主代谢健康，有益肠道微生物的研究与转化，或是肠道微生物组研究中较受关注的研究方向。图 2.3.3 排名前 30 位的突现名词024 我国肠道微生物组研究概览第三章025 3.1 我国研究概况：文献146、计量学视角为了呈现我国肠道微生物组的研究概况、发展和现状，我们对第 2 章中采集的文献进行了筛选，对在2000-2023 年期间发表的、第一单位是中国机构的 3 万余篇研究文献（包括 Article、Letter 和 Review），采用文献计量学方法，从多角度对这些文章进行系统性分析，以期对我国肠道微生物组的全景图进行概述。3.1.1 发文量及变化趋势3.1.2 研究机构图 3.1.1 描绘了我国 2000-2023 年期间的研究论文发文数据和趋势。总体上，从 2008 年起，我国在肠道微生物组领域的研究论文发表数量呈稳定增长态势，近 15 年的年均增长率达到 41.4%，远超同期全球年均增147、长率（19.8%），且近两年的研究论文发表数量稳定保持在 6500 篇以上，成为目前全球本领域里最主要的论文产出贡献者。我国每年发表的综述论文数量在近 10 年中也不断攀升，总体上与研究论文保持在 1:51:4 的比例范围内（图 3.1.2）。图 3.1.1 2000-2023 年我国研究论文年发文量和同比增长率变化图 3.1.3 2000-2023 年总发文量排名前 20 位的中国机构图 3.1.4 2000-2023 年总被引次数排名前 20 位的中国机构图 3.1.2 2000-2023 年我国综述论文年发文量和同比增长率变化首都医科大学华南农业大学华中科技大学华中农业大学复旦大学中华人148、民共和国农业农村部南昌大学四川农业大学四川大学中国医学科学院北京协和医学院南方医科大学中南大学中山大学中国农业科学院南京农业大学江南大学中国农业大学上海交通大学浙江大学中国科学院发文量（按第一单位统计）399389387377367040080012004174224284334414454474985006126628128509501237图 3.1.3、图 3.1.4、表 3.1.1 分别从发文总量（按第一单位统计）、文章总被引次数和 H 指数三个维度，展现了我国肠道微生物组研究领域排名前 20 位的机构，一定程度上代表了我国在该领域的中坚力量。中国科学院、浙江大学和上海交通大学在三个维149、度上均位列前三，充分体现了这些机构的综合研究实力。其中，上海交通大学026 的总发文量排名第三，但在总被引数和 H 指数两个指标上均排名第一。另外，中国农业大学、南京农业大学、中国农业科学院、江南大学、南昌大学等在农业及食品科学与工程专业上名列前茅的高校和研究机构也有突出表现，这部分反映了我国肠道微生物组研究与农业和食品等应用转化出口紧密结合的特点。此外，一些在发文总量方面并不十分突出的机构，在总被引次数、H 指数排名上均表现不俗。例如，我国最早开展宏基因组测序研究的华大基因（BGI），在肠道微生物组与消化系统肿瘤等领域颇有建树的香港中文大学，以及近年来多次在顶刊发表重要研究的北京大学。总体上150、，我国研究机构在研究发表方面呈现出少数机构引领兼具多点开花的特点。表 3.1.1 2000-2023 年 H 指数排名前 20 位的中国机构排名机构H 指数1上海交通大学922中国科学院903浙江大学754中国农业大学645南京农业大学576南方医科大学567中山大学568香港中文大学559江南大学5410中国医学科学院北京协和医学院53排名机构H 指数11北京大学5212中国农业科学院5013复旦大学4914南京大学4815南昌大学4716中南大学4517华中农业大学4518四川农业大学4519西北农林科技大学4420同济大学443.1.3 主要研究者与团队为了分析我国肠道微生物组领域的主要151、研究团队和研究者，我们基于论文通讯作者邮箱，对我国机构作为第一单位的 3 万余篇论文进行初步分析。需要说明的是，由于 WOS 原始数据可能存在邮箱信息缺陷，以及部分研究者使用多个邮箱等原因，统计结果可能无法准确、全面地反映各团队及主要研究者的文章发表情况。以通讯作者（含共同通讯作者）身份发文总量和总被引数排名前 20 位的研究者数据，在一定程度上反映了过去 20 余年里对我国道微生物组研究积累了较多贡献的主要团队和研究者（表 3.1.2、图 3.1.5）。其中包括 3位院士：深耕肠道微生物组与肝病诊疗的李兰娟院士，带领江南大学研究团队在食品微生物学、益生菌等微生态功能食品及干预方法领域取得颇多152、成果的陈卫院士，养殖动物肠道微生物组、动物营养领域的代表性研究者印遇龙院士。此外，还有多位长年钻研微生物组相关领域并在国际上有较大影响力的研究者，他们是在肠道微生物与消化系统癌症方面成果斐然的香港中文大学于君教授，上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授，研究肠道微生物组与宿主代谢的上海交通大学赵立平教授和贾伟教授，专注微生态临床研究的香港中文大学黄秀娟教授，精于无菌动物模型开发和应用的魏泓教授，在我国菌群移植研究和临床应用方面做出重要贡献的南京医科大学第二附属医院张发明教授，聚焦乳酸菌等益生菌研发工作的内蒙古农业大学张和平教授等等。除了上述在学术机构任职的研究者以外，我国研究型企业的代表性人153、物华大基因王俊等也位列其中。027 表 3.1.2 2000-2023 年以通讯作者身份发文总量排名前 20 位的中国研究者排名机构H 指数1李兰娟（浙江大学）1662陈卫（江南大学）903印遇龙（中国科学院）754翟齐啸（江南大学）645朱伟云（南京农业大学）576曾晓雄（南京农业大学）567魏泓（第三军医大学）568王刚（江南大学）559张鑫（宁波大学）5410张和平（内蒙农大）53排名机构H 指数11于君（香港中文大学）5212赵建新（江南大学）5013靳远祥（浙江工业大学）4914聂少平（南昌大学）4815周志刚（中国农科院）4716马曦（中国农业大学）4517黄秀娟（香港中文大学）4154、518谢鹏（重庆医科大学）4519张发明（南京医科大学）4420谭北平（广东海洋大学）44近几年我国团队在高影响力期刊发表的研究论文持续增加，一批成长起来的青年研究者为我国的肠道微生物组研究注入了新活力，包括提出“代谢性疾病肠治”新理论的北京大学姜长涛教授、深耕微生物与蚊媒疾病防控的清华大学程功教授等。总之，在过去 20 余年中，我国研究者和团队在各自的研究分支领域持续深入探索，为拓展人们对肠道微生物的认知及转化应用做出了卓越贡献。3.1.4 合作网络为了了解我国肠道微生物组研究的国际合作情况，基于中国机构作为第一单位的论文，我们分析了国内合作单位的国家分布，发表合作研究的国家共有 97 个，155、图 3.1.6 展示了其中频次排名前 20 位的国家。可以看出，全球肠道微生物组研究的另一巨头美国是我国研究的主要合作方。在地域方面，主要集中在欧美和亚太国家，其中美国、加拿大、英国、德国、荷兰等欧美国家占据 13 席，亚太地区的合作国家主要是澳大利亚、巴基斯坦、日本、新加坡、韩国、新西兰。图 3.1.5 2000-2023 年总被引次数排名前 20 位的中国学者028 除了国际合作，我们也分析了中国机构之间的合作情况。纳入总发文量排名前 50 位中国机构的网络聚类分析结果显示，我国的主要研究机构总体上形成了三大合作网络，呈现出地域和学科特征。其中，红色簇以中国农业大学为核心，包含多个农业院校156、和机构，并且与中国科学院合作紧密；绿色簇的核心机构主要位于长江三角洲地区，包括上海交通大学、复旦大学、南京医科大学、江南大学等，并向西北方向扩展，连接到华中科技大学、郑州大学等；紫色簇包含多个医学类院校以及以在医学研究领域颇具声望的综合性院校，例如南方医科大学、中山大学、中国医学科学院北京协和医学部等；在地域方面，以广州、深圳、北京和四川的院校为主。（图 3.1.7）3.1.5 关键词与热点领域为了调查我国过去 20 余年肠道微生物组研究的主要焦点，我们首先对作者关键词进行了词频分析。图 3.1.8展示了我国肠道微生物组研究排名前 20 位的作者关键词。与全球关键词相对比可以发现，我国肠道微生157、物组研究在关注点上的相似和差异之处。在中国与全球关键词的相似方面，炎症（Inflammation）、肥胖（Obesity）、炎症性肠病（Inflammatory 美国澳大利亚新加坡德国瑞典西班牙合作频次巴基斯坦法国挪威加拿大丹麦日本韩国意大利英国埃及爱尔兰荷兰比利时新西兰图 3.1.6 2000-2023 年与我国合作发文频次排名前 20 位的国家图 3.1.7 2000-2023 年中国机构合作网络029 Bowel Disease、Ulcerative Colitis）、结直肠癌（Colorectal Cancer）等与疾病相关的关键词出现频次较高，表明肠道微生物组与这些免疫、代谢、肿瘤和158、消化系统相关疾病的关联以及在疾病发生发展过程中的作用都是我国以及全球研究的焦点。在我国与全球的差异方面，总体上可以提炼为以下五点（图 3.1.9）。第一，更加关注微生物组的代谢功能及与宿主健康的关系，例如代谢组学（Metabolomics）、微生物相关代谢物（Short-Chain Fatty Acids、Metabolites）等关键词的排名明显靠前；第二，更加关注在养殖动物方面的转化研究，例如生长表现（Growth Performance）位列我国的前 20 位关键词，但尚未进入全球前 20 位；第三，更加关注粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation）相关159、研究，一定程度上反映了我国临床对微生态干预研究和应用的关注度；第四，对饮食营养的聚焦度总体上可能低于全球水平，前20位关键词里未见饮食（Diet）、益生元（Prebiotics）等相关词汇。第五，在词频排名前 100 位的作者关键词词云中，出现了极具我国特色的中医药（Traditional Chinese Medicine），表明肠道微生物组为中医药研究提供了重要新视角。为了调查我国研究焦点随时间的变化和近期热点，我们对2010 年以来发表的论文以 5 年为单位进行时间划分，并提取每个时段排名前20位的作者关键词。结果如图3.1.10所示，2020年以后，肠道屏障（Intestinal Bar160、rier）、代谢物（Metabolites）、抑郁症（Depression）、胆汁酸（Bile Acids）进入了高频关键词的行列。其中，肠道屏障是微生物与宿主直接相互作用的界面，也是很多疾病发生功能障碍的病生理因素；胆汁酸作为介导肠道微生物与宿主相互作用的重要介质，与短链脂肪酸等微生物相关代谢物一起，在肠道微生物组对宿主健康和疾病的影响中发挥重要作用；抑郁症是图 3.1.8 2000-2023 年词频排名前 20 位的作者关键词图 3.1.9 2000-2023 年词频排名前 100 位的作者关键词词云030 近年来高发的精神障碍疾病，也是微生物组-肠-脑轴研究的热点领域。3.2 研究资金：161、国家自然科学基金 国家自然科学基金（简称“国自然”）是我国知名度最高、认可度最广、影响力最大的纵向科研项目，泛指为鼓励自然科学创新与发展而设立的国家级基金项目。该基金主要来自国家财政拨款，会根据国家发展科学技术的方针、政策和规划，以及科学技术发展方向，面向全国资助基础研究和应用研究。近十几年来，肠道微生物组逐渐成为国自然的重点资助方向之一。2000 年以来，国自然对肠道微生物组相关研究投入的总金额约达 15 亿元，每年资助项目的数量和金额从2010 年开始快速增长，2018-2020 年达到峰值，最高年资助金额超过 1.8 亿元，之后项目数量和金额有所放缓并大致稳定在每年 250 300 个项162、目、1.3 亿元左右（图 3.2.1）。为了更准确地分析国自然对肠道微生物组相关研究的资助情况，并排除因基金信息滞后造成的数据不全问题，我们以“肠道菌群”“肠道微生物”“肠道细菌”“肠道宏基因组”“肠道真菌”“肠道致病菌”“肠道有益菌”“肠道病毒”“肠道菌群代谢物”“肠道噬菌体”“肠道益生菌”“肠道共生菌”“肠道微生态”“肠道微环境”“微生物-肠-脑轴”“脑-肠轴”“肺-肠轴”“肾-肠轴”“粪菌移植”“肠道菌定植”等关键词为检索对象，在国家自然科学基金3.2.1 概况图 3.1.10 2010-2023 年不同时间段词频排名前 20 位的作者关键词 图 3.2.1 2000-2023 年获批国163、自然的肠道微生物组相关研究项目数量和金额数据来源：泛研网，检索式：FU=(国家自然科学基金 NSFC)AND(PS=肠道微生物 OR PS=肠道菌群 OR PS=肠道微生态 OR PS=肠道微生物组 OR PS=肠道微生物群)031 查询网（https:/ 2000-2021 年的 2047 个项目做进一步分析。2000 年以来，国自然获批项目整体呈现逐年上升趋势，其中围绕“肠道菌群”项目总体呈现逐年上升的趋势，2010 年前维持在 0.10%左右，从 2016 年开始占比大幅度增加 至 0.5%以 上，2019 年 攀至峰值达 0.79%（图 3.2.2）。在国自然的 17 个资助类别中，面164、上项目（45.74%）、青年科学基金项目（37.42%）、地区科学基金项目（10.73%）是占比最高的三大类别，尤其是面上项目已经接近 1000 项目（约 5.5 亿元），青年科学基金资助项目是 809 项（约1.88 亿元）。3.2.2 项目数量、类型、金额和承担机构图 3.2.2 2000-2021 年国自然肠道微生物组相关研究项目数量与占比图 3.2.3 2000-2021 年国自然肠道微生物组相关研究项目类型分布2010 年之前国自然资助的肠道微生物组相关研究项目基金总额不足 900 万元，从2011 年大幅度增加至 2636 万元，2016 年开始突破 1 亿元，2019年达到峰值后165、有所降低，2019-2021 年 分 别 为 1.83 亿元、1.50 亿元和 1.51 亿元（图3.2.4）。有关承担机构分布情况的分析显示，申请最多的 5 家单位依次为上海交通大学、浙江大学、华中科技大学、南方医科大学和中山大学，分别是 81项、65 项、49 项、44 项 和42 项（图 3.2.5）。032 国自然肠道微生物组相关研究项目中数量排前 5 位的关键词依次是代谢性疾病、癌症、免疫、代谢物、胃肠道疾病，项目数量分别为 103 个、71 个、71 个、61 个和 52 个。资助金额排前 5 位的关键词依次是代谢性疾病、胃肠道疾病、癌症、肠道微生态、多糖，分别为2576万元、21166、39.5万元、1823 万元、1760 万元和 1429 万元。除了代谢性疾病和胃肠道疾病，肝脏疾病、神经性疾病和肾脏疾病也是研究焦点，分别获得50项、45项和30项资助，累计金额为1203万元、897 万元和 840 万元。糖尿病、便秘、脂肪肝病、帕金森病和 IgA 肾病分别是其中关注度、项目数量最多的疾病类型，资助金额分别占比 53.11%、25.8%、56.03%、33.01%和 22.62%。3.2.3 项目关键词关键字神经性疾病胆汁酸免疫代谢物肝部疾病多糖肠道微生态癌症胃肠道疾病代谢性疾病010002000资助经费（万元）申请项目关键词图 3.2.5 2000-2021 年国自然肠道167、微生物组相关研究项目承担机构分布图 3.2.4 2000-2021 年国自然肠道微生物组相关研究项目基金总额图 3.2.6 2000-2021 年国自然肠道微生物组相关研究项目关键词词云（左图）与总额排名前 10 位关键词（右图）033 为了梳理我国肠道微生物组研究的历史脉络，我们特别关注了肠道微生物组研究论文的高影响力论文，即被引数在全球当年发表论文排前 1%或在学术顶刊 Nature、Science、Cell、NEJM、JAMA、Lancet 上发表的研究论文，它们在一定程度上反映了中国研究的国际影响力。通过对这些论文进行整理，可以大体上将我国的肠道微生物组研究划分为 3 个阶段。2010168、-2014 年：崭露头角在这一时期，我国少有肠道微生物组领域的高影响力研究。华大基因团队参与了 MetaHIT 计划，在 Nature等高影响力期刊发表了多篇重要研究，在揭示肠道微生物组的组成、结构和多样性，以及构建人类和动物的肠道微生物组研究资源方面，做出了重要贡献。李兰娟院士和郑树森院士也是先驱者，他们于 2014 年在 Nature 发表了肝硬化患者的肠道菌群特征。2015-2021 年：快速发展随着我国加大对肠道菌群研究的投入力度，在这一时期中国团队发表的高影响力研究逐年上涨，涉及的研究领域也快速扩展。2017 和 2018 年，上海交通大学医学院附属仁济医院房静远团队、上海交通大学赵169、立平团队分别主导在 Cell、Science 发表了关于结直肠癌和糖尿病膳食纤维干预的重磅研究。2019 年起，我国在发文量方面跃居世界首位。在此期间，我国研究主要聚焦于不同疾病的肠道微生物组特征，其中结直肠癌、肝病、炎症性肠病等消化系统疾病，以及代谢性疾病、神经系统相关疾病和新冠肺炎（COVID-19），是这一阶段的研究焦点。在此阶段，我国研究从侧重基于微生物组特征的诊断模型和标志物，过渡到揭示肠道微生物组与宿主疾病的因果关系和转化干预研究（如益生菌、粪菌移植、中医药），并逐渐深入到微生物组代谢物和代谢功能等分子机制层面。我们特别关注了在研的国自然项目，它们在一定程度上反映了近期研究的主要聚170、焦领域。在研项目关键词中，数量排前五位的是代谢、癌症、代谢性疾病、免疫和胃肠道疾病，资助数量分别为 100 项、98 项、97 项、84 项和 50 项；资助金额排前五位的关键词是代谢、癌症、胃肠道疾病、胆汁酸和代谢性疾病，分别为 1935 万元、1053 万元、967 万元、889 万元和 861 万元。肠道微生物组胆汁酸代谢及产物对宿主健康的作用，预计会取得较多研究成果。3.3.1 研究脉络肠-X轴炎症代谢物免疫肠道微生态代谢性疾病胆汁酸胃肠道疾病癌症代谢0500100015002000资助经费（万元）在研项目关键词3.3 高影响力研究：我国肠道微生物组研究脉络与重大突破图 3.2.7 在171、研项目关键词词云及总额排名前 10 位的关键词034 2022 年至今：势不可挡近两年，国内团队在高影响力期刊发表的肠道微生物组研究愈加频繁，每年都有多篇研究论文在 Nature、Science、Cell等学术顶刊发表，而且发表高影响力肠道微生物组研究的团队越来越多，研究面也更加广阔和深入。在关注对象方面，之前较少涉及的母婴、老年人等特殊人群研究开始增多。在医药转化方面，随机对照试验的数量明显上涨，凸显了我国对转化研究所做的努力和取得的成绩。结合多组学方法，兼具动物模型研究和临床数据分析，从肠道细菌代谢物和衍生物、细菌基因和酶等分子层面揭示肠道细菌的功能机制，已成为我国当下研究的主流思路。经过172、十年的积累和努力，我国肠道微生物组研究领域在数量和质量两个层面上均已成为国际领跑者。表 3.3.1 列举了我国肠道微生物组研究的部分代表作，以期从高影响力研究的角度一窥我国肠道微生物组研究图景。3.3.2 重大突破：我国代表性研究举例表 3.3.1 2010-2024 年我国肠道微生物组研究的部分代表性研究QQin et al.,A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing.Nature.(2010)doi:10.1038/nature08821.华大基因团队参与 MetaHIT 计划期间主173、导的一项里程碑研究，组装并鉴定了 124 个欧洲人粪便样本的 330 万个不重复的微生物基因，鉴定出约 1100 种肠道细菌，其中 160 个优势物种为人群所共有。Qin et al.,A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes.Nature(2012)doi:10.1038/nature11450华大基因团队参与 MetaHIT 取得的又一个核心成果。研究者开发了宏基因组关联研究（MGWAS）方法，并分析了 345 个中国人的肠道微生物组鸟枪测序数据，鉴定出 2 型糖尿病相关的 23 个肠道174、微生物标志物，由此开启 MGWAS 分析慢性疾病人群肠道菌群的先河。Qin et al.,Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis.Nature.(2014).doi:10.1038/nature135682014 年，李兰娟院士和郑树森院士团队发表在 Nature 的研究鉴定出肝硬化患者的肠道微生物组特征，发现肝硬化患者粪便中口腔菌增多，且基于微生物组标志物可区分患者与健康人。Jiang et al.,Altered fecal microbiota composition in patients with majo175、r depressive disorder.Brain Behav Immun.2015,doi:10.1016/j.bbi.2015.03.016来自李兰娟院士团队的另一篇高被引研究，揭示了重度抑郁症患者的肠道微生物组变化。Zhang et al.,The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment.Nat Med.(2015).doi:10.1038/nm.3914张烜团队与华大基因团队合作的一项重磅研究，确定了类风湿关节炎患者肠道、176、口腔微生物组的特定改变，提出了利用微生物组组成进行诊断和预后评估的潜在方法。Zheng et al.,Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the hosts metabolism.Mol Psychiatry.(2016).doi:10.1038/mp.2016.44谢鹏团队和魏泓团队合作发表的一项肠-脑轴领域的重要研究，分析了重度抑郁症患者的肠道微生物组，利用无菌小鼠模型和小鼠菌群移植实验揭示了微生物组与抑郁样行为的因果性关联，表明肠道菌群失调可能通177、过调控宿主代谢影响抑郁样行为。Yu et al.,Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy.Cell(2017)doi:10.1016/j.cell.2017.07.008上海交通大学附属仁济医院房静远、陈萦晅、洪洁和陈豪燕团队在 Cell 发表的重量级研究成果，揭示了“臭名昭著”的具核梭杆菌帮助大肠癌细胞抵抗药物的机制，发现具核梭杆菌可以靶向 TLR4、MYD88 先天免疫信号通路和特定的miRNA，激活自噬通路，改变大肠癌的化疗响应。035 Li178、 et al.,Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension.Microbiome(2017)doi:10.1186/s40168-016-0222-x2017 年，蔡军、朱宝利、杨新春与团队年发表的一项关于高血压患者肠道微生物组的高被引研究。该研究对健康人、高血压前期、高血压患者进行宏基因组和代谢组分析发现，肠道微生物组紊乱与高血压的发展密切相关，并通过将患者菌群移植到小鼠揭示了肠道微生物组在高血压发病机制中的因果性作用。Liu et al.,Gut microbiome and serum m179、etabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention.Nat Med.2017.doi:10.1038/nm.4358上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、宁光团队与华大基因团队发表的合作研究，通过宏基因组、血清代谢组分析揭示出与肥胖及血液代谢物变化相关的肠菌物种，并发现减重手术后肥胖者的肠道细菌、血清代谢物组成得到部分恢复，其中多形拟杆菌可降低小鼠血清谷氨酸水平并缓解食源性肥胖。Zhao et al.,Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers all180、eviate type 2 diabetes.Science.2018.doi:10.1126/science.aao5774上海交通大学赵立平、彭永德和张晨虹与团队在 Science 发表的重要研究，证实高膳食纤维营养干预辅助阿卡波糖治疗，可快速、有效地改善2型糖尿病。通过分析患者的肠道菌群变化，还鉴定出一组与临床治疗效果显著相关的产短链脂肪酸菌。以这些关键细菌为靶点，或可通过个性化营养方案防治 2 型糖尿病。Sun et al.,Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin.Nat 181、Med.2018.doi:10.1038/s41591-018-0222-4北京大学姜长涛团队主导的这项研究，通过分析我国 2 型糖尿病患者样本，结合动物和体外实验，阐释了二甲双胍改善高血糖等代谢障碍的新机制：减少肠道菌群的脆弱拟杆菌，使特定胆汁酸升高，进而抑制肠道 FXR 信号。该研究不仅加深了对二甲双胍药效机制的认知，也为治疗肥胖相关代谢疾病提供了新的药物靶点。He et al.,Regional variation limits applications of healthy gut microbiome reference ranges and disease models.Nat M182、ed.2018.doi:10.1038/s41591-018-0164-x南方医科大学周宏伟、广东省疾病预防控制中心马文军团队主导的研究，分析了广东省不同地区居民的粪菌样本，揭示出人体肠道微生物组的地域性，并强调基于微生物组的诊断模型不能忽视地域性。这是第一个由中国人主导的（广东省）微生物组计划的第一期结果，简言之“一方水土养一方菌”。Wu et al.,Gut commensal Parabacteroides goldsteinii plays a predominant role in the anti-obesity effects of polysaccharides isolate183、d from Hirsutella sinensis.Gut.2019.doi:10.1136/gutjnl-2017-315458中国台湾长庚大学赖信志团队关于中医药的高水平研究发现冬虫夏草菌丝及其高分子量多糖组分，可促进戈氏副拟杆菌等特定肠道菌生长，从而改善小鼠肥胖和相关代谢紊乱。该研究不仅揭示了冬虫夏草菌丝抗肥胖的肠菌机制，还鉴定出具有应用转化潜力的益生菌/益生元。Qi et al.,Gut microbiota-bile acid-interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome.Nat Med.2019.doi:10184、.1038/s41591-019-0509-0北京大学第三医院乔杰院士、北京大学医学部基础医学院姜长涛、北京大学第三医院庞艳莉与团队在 Nature Medicine发表的重要研究，阐明肠道菌群-胆汁酸-免疫轴对多囊卵巢综合征（PCOS）发病的作用，填补了发病机制的空白，为这一复杂疾病的临床治疗提供了新视角。Zou et al.,1,520 reference genomes from cultivated human gut bacteria enable functional microbiome analyses.Nat Biotechnol.2019.doi:10.1038/s4158185、7-018-0008-82019 年华大基因团队发表在 Nature Biotechnology 的研究，是当时国内少有的培养组学研究。该研究通过培养组学+细菌全基因组测序，解析出 1520 个高质量的肠道单菌基因组草图，极大补充了人肠道细菌参考基因组，同时加深了对肠道细菌功能和特点的了解，为肠道菌群基因组研究提供了宝贵资源。Zuo et al.,Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization.Gastroenterology.2020.doi:10.1053/j.ga186、stro.2020.05.0482020-2021 年 COVID-19 相关研究占据了各大期刊的版面，香港中文大学黄秀娟和陈基湘团队发表的一篇高被引研究，揭示了 COVID-19 患者住院期间的肠道菌群特征，及其与疾病程度、粪便病毒载量的关联。Yang et al.,ABO genotype alters the gut microbiota by regulating GalNAc levels in pigs.Nature.2022.doi:10.1038/s41586-022-04769-z江西农业大学黄路生院士、陈从英团队在 Nature 发表的重磅文章，以家猪为研究材料，通过 12187、 年时间构建了一个由全球 8 个不同商业品种及中国地方猪种混合杂交的嵌合家系，对第六、第七世代群体的 1500 头实验猪进行了纵向、全面的分析，研究宿主遗传-肠道菌群组成-宿主表型的关系，首次揭示了血型相关 ABO 基因型可影响猪肠的特定细菌丰度，是我国团队在农业动物相关研究领域取得的突破性成果。036 3.4 小结总体上看，我国肠道微生物组研究领域在机构和团队方面，呈现出多中心、多样化的特点。在研究焦点方面，主要聚焦肠道微生物与代谢、肿瘤、免疫、神经、消化系统疾病等生理过程、疾病的关联和因果作用机制，并对相关研究成果进行临床转化，助力精准医学发展；动物微生物组研究也是主要焦点之一，在养殖业等188、领域具有广泛应用潜力；短链脂肪酸、胆汁酸等微生物相关代谢物作为微生物组与宿主互作的介质，重要作用被不断揭示；益生菌、粪菌移植、中医药等微生态相关干预方法，也是备受关注的研究方向。尽管取得了显著进展，我国的肠道微生物组研究仍面临一些挑战，包括研究标准化问题、数据共享与整合Chen et al.,Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine.Nature.2022.doi:10.1038/s41586-022-05299-4北京大学姜长涛、浙江大学医学院第一附属医院虞朝辉、复旦大学李洋、温州医科大学附属第189、一医院郑明华团队在Nature 发表的重要成果，首次发现吸烟期间尼古丁在肠道积累及对脂肪肝病进展的作用和机制，并鉴定出能降解肠道尼古丁的肠道细菌及其编码的尼古丁代谢酶，为改善吸烟加剧的脂肪肝病提供了新的干预思路。Song et al.,Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells.Nature.2023.doi:10.1038/s41586-023-06265-4中国科学院大学宋昕阳团队与合作者在 Science 发表的重磅研究，揭示了一种调控宿主肠道免疫的新饮食-肠菌途径，表明特定肠菌可通过脂190、肪酸异构化作用转化饮食中的亚油酸，进而调节上皮内 T 细胞。Wang et al.,Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target.Science.2023.doi:10.1126/science.add5787北京大学姜长涛、乔杰院士、雷晓光以及首都医科大学王广团队在 Science 发表的重磅研究，首次提出肠道菌源宿主同工酶概念，建立相关研究方法并对肠道菌群潜在的菌源宿主同工酶进行大规模鉴定，发现特定的菌源宿主同工酶会损害宿主糖稳态，可能导致糖尿病患者对特定药物191、产生应答差异。该研究对基于肠道微生物组的精准医疗研究具有重要意义。Wang et al.,The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9.Science.2023.doi:10.1126/science.ade0522浙江大学医学院王宇浩团队与合作者在 Science 发表的重要研究，揭示肠道菌群调控宿主代谢的一种新机制，表明菌群可通过调控宿主 lncRNA 影响宿主脂代谢，为靶向肠道微生物组和 lncRNA 治疗代谢性疾病提供新线索。Fu et al.,Str192、eptococcus anginosus promotes gastric inflammation,atrophy,and tumorigenesis in mice.Cell.2024.doi:10.1016/j.cell.2024.01.004香港中文大学于君、沈祖尧院士团队在 Cell 发表的重要工作，通过患者样本分析、小鼠模型检验、分子和细胞机制研究，鉴定出幽门螺杆菌以外的一种新的促胃癌菌咽峡炎链球菌，成为我国在消化道癌症相关微生物研究的又一重大突破。Peng et al.,CRB1-associated retinal degeneration is dependent on ba193、cterial translocation from the gut.Cell.2024.doi:10.1016/j.cell.2024.01.040中山大学魏来、张峰和魏泓团队在 Cell 发表的重磅研究，首次发现在遗传（Crb1 突变）相关视网膜退化疾病中，肠道细菌向视网膜的移位发挥了关键作用，并表明抗菌药物有可能治疗该类破坏性致盲疾病。Jia et al.,Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer.Cell.2024.doi:10.101194、6/j.cell.2024.02.022浙江大学王良静、陈淑洁团队在 Cell 发表的重要成果，发现肠菌代谢产物吲哚-3-丙酸通过调节 T 细胞干性以增强癌症免疫治疗，并揭示了相关机制，为通过基于微生物的辅助治疗方法改善免疫治疗效果提供了新证据。Zhang et al.,A naturally isolated symbiotic bacterium suppresses flavivirus transmission by Aedes mosquitoes.Science.2024.doi:10.1126/science.adn9524清华大学程功、朱毅斌以及云南省畜牧兽医科学院王静林团队在195、 Science 发表重要研究，发现蚊子的一种共生肠菌或可用于阻断蚊媒病毒黄病毒的传播，为这类病毒的生物防控提供了新策略。Nie et al.,Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway.Cell.2024.doi:10.1016/j.cell.2024.03.034北京大学姜长涛、乔杰院士、庞艳莉以及温州医科大学郑明华、北京大学贾彦兴团队在 Cell 发表的重要研究，发现肠道菌群对胆汁酸的全新修饰类型，揭示其中的关键肠菌及生物合成途径，解析这类菌源胆汁酸的生理、病理生理学作用和196、生物学机制，为挖掘与宿主健康相关的菌源胆汁酸和菌源酶提供了新范式。037 问题、基础研究向临床转化的桥接问题等。基于我国人口资源建立大规模中国人微生物组研究队列，也是呼声颇高的未来研究方向。总之，在过去十几年中，我国从资金投入、人才引进、研究平台建设、国内国际合作等多个角度，持续加码肠道微生物组研究。如今厚积薄发，实现量变到质变的飞跃，在国际上已逐渐形成引领态势。在如今全球肠道微生物组研究步入“深水区”的时代，我国肠道微生物组研究界也需要从思路、技术等层面，不断提升研究的水平和原创性，促进研究成果转化，真正引领领域发展。038 肠道微生物组研究14个主题方向第四章经过几十年的持续研究，人们对肠197、道微生物的认知已经从单独的物种转向了对微生物组群落的探索。随着高通量测序、代谢组学、蛋白质组学、培养组学和生物信息学工具等技术方法的快速发展，人们对肠道微生物组的研究正在不断深入，并取得了颇多重要发现和成果。作为连接宿主与外部环境的重要中间环节，肠道微生物组直接或间接地参与宿主多种生理过程，例如消化和代谢膳食成分，调节免疫和内分泌，通过肠-脑轴影响宿主认知功能和行为。作为宿主表型的来源之一，其组成、结构和功能也与诸多不同类型的疾病有密切关联，并可影响宿主对疾病的易感性以及作为治疗干预的靶点。研究者们试图通过不同的研究路径在分类学组成、功能组成、大队列观察性研究和 t 研究揭示因果性等多个层面上198、，扩展对肠道微生物组的理解和认知，最终达到靶向和精准调控肠道微生物组的转化应用目的。肠道微生物组是高度交叉的新兴研究领域。在本章中，我们将基于对肠道微生物组研究领域的观察和理解，以微生物组、营养、医药转化、动物、免疫、代谢、神经、肿瘤、消化道生理、消化系统疾病、肠 X 轴、特殊人群、技术方法、同一健康这 14 个学术主题作为分类维度，对超过 2000 余篇高影响力论文（见 2.3）进行主题分类，以期简要概述近 20 年来的主要进展，提炼肠道微生物组研究的核心框架和主流方向，并特别关注近 5 年的研究焦点和热点。受自身局限性和主观性的影响，我们的总结和结论难免存在偏差、遗漏和不足，恳请各位读者不199、吝指正。039 4.1 微生物组“微生物组”主题主要关注对肠道微生物组自身特征、规律及相关因素的研究，主要涉及肠道微生物组的组成、多样性、空间分布、个体性、稳定性、动态变化，以及与组成相关的共变量。我们将基于近期的高影响力综述和研究，简要概述目前对“微生物组”的主要认知、研究焦点和未来研究方向，重点聚焦以人类肠道微生物组为主体的研究。4.1.1 高影响力研究者“微生物组”主题的高影响力研究论文的作者姓名词云、核心研究团队（以通讯作者为准）及代表性研究，分别详见图 4.1.1、表 4.1.1。表 4.1.1“微生物组”主题的代表性研究者研究者现任职机构代表性研究Jeffrey I Gordon美200、国圣路易斯华盛顿大学Tanya Yatsunenko et al.Human gut microbiome viewed across age and geography.Nature(2012)Jeremiah J Faith et al.The long-term stability of the human gut microbiota.Science(2013)Henning Seedorf et al.Bacteria from diverse habitats colonize and compete in the mouse gut.Cell(2014)Eran Segal以色列201、魏茨曼科学研究所Tal Korem et al.Growth dynamics of gut microbiota in health and disease inferred from single metagenomic samples.Science(2015)Daphna Rothschild et al.Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota.Nature(2018)David Zeevi et al.Structural variation in the gut microbi202、ome associates with host health.Nature(2019)Eric Alm美国麻省理工学院Xiaofang Jiang et al.Invertible promoters mediate bacterial phase variation,antibiotic resistance,and host adaptation in the gut.Science(2019)Mathieu Groussin et al.Elevated rates of horizontal gene transfer in the industrialized human micr203、obiome.Cell(2021)Peer Bork德国欧洲分子生物学实验室Manimozhiyan Arumugam et al.Enterotypes of the human gut microbiome.Nature(2011)Siegfried Schloissnig et al.,Genomic variation landscape of the human gut microbiome.Nature(2013)图 4.1.1“微生物组”主题的作者姓名词云040 研究者现任职机构代表性研究Justin Sonnenburg美国斯坦福大学Matthew M Carter et al204、.Ultra-deep sequencing of Hadza hunter-gatherers recovers vanishing gut microbes.Cell(2023)Samuel A Smits et al.Seasonal cycling in the gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers of Tanzania.Science(2017)Jingyuan Fu（傅静远）荷兰格罗宁根大学Alexandra Zhernakova et al.Population-based metagenomics analysis reve205、als markers for gut microbiome composition and diversity.Science(2016)Lianmin Chen et al.The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome.Cell(2021)R Gacesa et al.Environmental factors shaping the gut microbiome in a Dutch population.Nature(2022)Alexandra(Sasha)206、Zhernakova荷兰格罗宁根大学Alexandra Zhernakova et al.Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity.Science(2016)Lianmin Chen et al.The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome.Cell(2021)Alexander Kurilshikov et a207、l.Large-scale association analyses identify host factors influencing human gut microbiome composition.Nat Genet(2021)R Gacesa et al.Environmental factors shaping the gut microbiome in a Dutch population.Nature(2022)Ruth Ley德国马克斯普朗克生物研究所Julia K Goodrich et al.Human genetics shape the gut microbiome.C208、ell(2014)Taichi A Suzuki et al.Codiversification of gut microbiota with humans.Science(2022)Jeroen Raes比利时鲁汶大学 Gwen Falony et al.,(2016)Population-level analysis of gut microbiome variation.ScienceDoris Vandeputte et al.Quantitative microbiome profiling links gut community variation to microbial loa209、d.Nature(2017)Nicola Segata意大利特伦托大学Edoardo Pasolli et al.Extensive Unexplored Human Microbiome Diversity Revealed by Over 150,000 Genomes from Metagenomes Spanning Age,Geography,and Lifestyle.Cell(2019)Mireia Valles-Colomer et al.The person-to-person transmission landscape of the gut and oral microb210、iomes.Nature(2023)041 4.1.2 主要认知和研究现状4.1.2.1 肠道微生物组组成和多样性分类学组成高通量测序技术极大扩展了人们对肠道微生物组组成和多样性的认知。在分类学（系统发育）层面上，肠道微生物组主要由细菌、真菌、病毒（主要为噬菌体）、古菌、原生生物等微生物组成。1尽管肠道微生物的主要组成在不同个体存在某种的一致性，但它们的相对比例、具体物种在不同个体之间有明显差异。关于典型的“健康人肠道微生物组”“核心肠道微生物组”的组成，目前仍无确切定论。1细菌是肠道微生物组的绝对主力成员，也是研究最深入、最充分的肠道微生物。肠道约含有1000 个细菌物种，至少 200 万个211、细菌基因，细菌数量与人体细胞数量的比值大约是 1.3:12。成年人的肠道细菌主要来自厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes），约占肠道菌群的 90%。放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）、梭杆菌门（Fusobacteria）、疣微菌门（Verrucomicrobia）等细菌也占一定比例3。（图 4.1.3）2011 年，MetaHIT 项目研究团队提出，人类肠道细菌的组成特征可以归纳为3种不同的“肠型”，分别由拟杆菌属、普雷沃氏菌属、瘤胃球菌属作为优势菌属，且不同肠型在功能特征上存在差异4。然而也有大量研究证据显示，212、人肠道微生物组的组成和多样性呈连续分布谱系，而不是聚集成离散的“肠型”5。肠道真菌组是人类肠道微生物组的一个小而重要的组成部分，总体多样性低于细菌。肠道真菌与肠道细菌存在着互惠、共栖或竞争等复杂的相互作用。肠道真菌主要包括子囊菌门（Ascomycota）、担子菌门（Basidiomycota），常见的菌属包括念珠菌属（Candida）、酵母菌属（Saccharomyces）、青霉属（Penicillium）、曲霉属（Aspergillus）、隐球菌属（Cryptococcus）、马拉色菌属（Malassezia）等6。肠道含有丰富的病毒组，每克肠道内容物中病毒样颗粒的数量约为 109。噬菌体是213、肠道病毒组的主要成员，人肠道病毒组中有尾噬菌体目（Caudovirales）、微小噬菌体科（Microviridae）占主导地位。有尾噬菌体目以拟杆菌门细菌为宿主菌，这类噬菌体中的 crAssphage 被认为是最常见的肠道噬菌体。此外，在健康人肠道也能检测出真核病毒，但通常含量较低7。图 4.1.2“微生物组”主题高影响力研究论文的关键词词云图 4.1.3 人类肠道细菌组成的分类学示例 3042 古菌在人类肠道微生物群落约占 1.2%，在反刍动物瘤胃占比略高，最丰富的类群是甲烷短杆菌属、甲烷球形菌属等产甲烷古菌8。功能多样性与功能冗余尽管个体间的微生物种类组成可能差异很大，但功能基因分布相对214、一致，这意味着不同的微生物群落可能通过不同的物种实现相似的功能，表现为功能冗余9。这种共性功能主要表现在几个核心代谢途径，如中心代谢途径、碳水化合物代谢以及氨基酸代谢等，涉及到能量的产生和营养素的合成，对于维持宿主健康至关重要9。肠道微生物组也存在一些特定的个体功能差异，如致病岛、维生素和药物的代谢、细菌运动性以及营养转运蛋白等9。研究肠道微生物组的功能，通常涉及宏基因组学、宏转录组学和蛋白质组学等高通量检测技术。通过这些技术，研究者能够鉴定参与特定代谢途径的基因，预测其功能，并进一步通过对 mRNA、蛋白质水平的研究验证相关预测9。聚焦：技术发展极大扩充对肠道微生物多样性认知多项大型的宏基因215、组组装基因组工作挖掘出了数量庞大的未培养候选肠道微生物新物种，尤其是细菌、病毒/噬菌体。例如，人类胃肠道基因组 UHGG 目录中有20 多万个人类肠道微生物基因组和 1.71 亿个蛋白质序列基因集，涵盖了 4644 个原核物种。培养组学方法持续发展提供了高质量肠道微生物参考基因组，新兴的单细胞测序也崭露头角，具有很大应用潜力。这些工作大大扩展了人们对已知肠道微生物系统发育多样性的认知，并改进了对研究不足的非西方人群的肠道微生物分类。近期代表性研究Pasolli et al.Cell(2019).doi:10.1016/j.cell.2019.01.001通过对涵盖不同年龄、地域和生活方式的 9216、428 个人体宏基因组进行组装，获得 4930 个物种、154,723 个微生物基因组，发现大量的未知微生物物种和基因组。Almeida et al.Nature(2019).doi:10.1038/s41586-019-0965-1对 11,850 个人类肠道菌群样本进行宏基因组组装，鉴别出 1952 种潜在的、未被培养的肠道细菌，极大地丰富了已知肠道菌群种类和功能，尤其补充了非洲和拉美地区人群的肠道菌群信息。Almeida et al.Nat Biotechnol(2021).doi:10.1038/s41587-020-0603-3研究生成了代表人类肠道微生物组的 20 万个基因组、1.217、71 亿个蛋白质序列的基因集，其中的 4644 个物种里有 71缺乏培养的菌株，表明大多数微生物仍有待实验表征。由此获得的高质量参考基因组集极大提高了宏基因组研究的分辨率和准确性，对人类肠道微生物组与表型的关联分析提供了数据基础。图 4.1.4 口腔、肠道微生物组成多样性和功能冗余性9左上为口腔微生物组组成多样性，右上为口腔微生物组功能冗余性左下为肠道微生物组组成多样性，右下为肠道微生物组功能冗余性043 除了细菌，真菌、病毒、古菌、原生生物等其他微生物也在肠道微生物组占据各自的生态位并发挥重要作用，由于研究尚不充分，被称为肠道微生物组的“暗物质”。近期有关肠道真菌对宿主健康影响及分子和生物学218、机制的研究取得了诸多进展，这些研究尤其关注了真菌与宿主肠上皮、宿主免疫的相互作用（图 4.1.5），并揭示了真菌组对炎症性肠病、肠易激综合征、结直肠癌、胰腺癌、酒精性肝病等疾病的影响6。聚焦：微生物组“暗物质”关于肠道病毒/噬菌体的功能及对宿主的影响，现有研究表明，在炎症性肠病、结直肠癌、肝病等疾病，肠道噬菌体的多样性、组成、烈性/温和噬菌体的比例可能会发生改变7。肠道病毒组可通过直接与宿主免疫互作或间接调节特定肠道细菌丰度、向细菌转移 DNA 并影响细菌适性和毒力等机制，影响人体健康和疾病（图 4.1.6）7。目前对肠道古菌的研究更多集中在牛、羊等反刍动物以及白蚁等昆虫，产甲烷古菌通过消化发219、酵产物，对宿主能量代谢和全球变暖（通过甲烷排放）有重要影响11。在人体健康方面，产甲烷古菌及产生的甲烷与肠易激综合 z 征、炎症性肠病、结直肠癌等疾病存在关联。此外，古菌可通过与宿主、共生细菌的互作影响宿主生理健康，如消耗菌群产物 TMA8。Nayfach et al.Nat Microbiol(2021).doi:10.1038/s41564-021-00928-6通过挖掘 11,000 多个人类粪便宏基因组，建立了一个含有近 19 万个人类肠道 DNA 病毒基因组草图的数据库，为了解人类肠道病毒组提供了更多资源。Camarillo-Guerrero et al.Cell(2021).doi220、:10.1016/j.cell.2021.01.029研究建立了大型人类肠道噬菌体基因组数据库 GPD（Gut Phage Database），包含约 14.2 万个人肠道噬菌体基因组、2.1万个病毒群，并利用这一资源分析了人肠道噬菌体的多样性、细菌宿主和全球分布等问题。图 4.1.6 病毒组影响宿主的直接和间接机制74.1.5 肠道真菌组对宿主免疫稳态和疾病的影响10a：诱导 Th17 反应；b：诱导浆细胞发育，产生靶向真菌毒力因子的抗体；c：部分真菌在肠道定植并通过未知机制增加循环粒细胞水平；d：马拉色菌、汉森德巴里酵母等真菌会在发生炎症的肠上皮组织定植，并通过促进炎症、减少伤口愈合来加重221、疾病；e：真菌直接分泌或诱导宿主产生结肠致病分子；f：在小鼠模型，肠道真菌可改变加剧癌症的信号通路。044 近期代表性研究近期代表性研究近期代表性研究聚焦：工业化与非工业化人群的肠道微生物组人类肠道微生物组研究在很大程度上是围绕欧美国家人群展开的，近年一些研究探索了工业化（城市化）/西方社会以外人群（如狩猎采集人群）的肠道微生物的组成和功能多样性，揭示了工业化和非工业化人群的肠道微生物组差异。现代工业化人群生活方式的改变，以及医药（如抗生素的广泛使用）、食品和卫生方面的改变，导致肠道微生物的多样性大幅下降，严重影响了肠道菌群的组成和功能。这种重塑的“工业化”肠道菌群可能影响人类的代谢和免疫状态222、，从而对肥胖、代谢综合征、自身免疫疾病等慢性疾病起到推动作用。因此有研究者倡议，需要让人类肠道菌群返回祖先状态，提高微生物多样性，以改善人体健康，但也有学者对此持反对意见12,13。聚焦：深入菌株和基因层面同一菌种的细菌由于基因组成的差异，很可能在功能、表型上有明显差别，从而对宿主造成不同影响。而且，菌株差异也是塑造具有个体特异性的微生物组的重要因素。肠道微生物组研究的分辨率已从属和种，深入到菌株和基因层面，例如 SNP、结构变异等。通过对菌株、微生物基因的识别及功能解析，人们可以更好地研究肠道微生物组的复杂性、动态变化、传播规律和对疾病的影响，更准确地识别菌群干预靶点，推动发展个性化医疗策略223、。Shkoporov et al.CellHost Microbe(2019).doi:10.1016/j.chom.2019.09.009研究通过纵向队列分析表明，人肠道病毒组稳定且高度个体化，由靶向主要肠道细菌类群的烈性噬菌体组成。这意味着每个人都存在“持久稳定的个体病毒组”。Gregory et al.Cell Host Microbe(2019).doi:10.1016/j.chom.2020.08.003对 32 项人肠道病毒组研究进行数据整合后构建系统性人肠道病毒组数据库，分析人一生的病毒组演变规并发现婴儿和成年阶段的多样性最高，为肠道病毒组研究提供了重要资源。Wibowo et 224、al.Nature(2021).doi:10.1038/s41586-021-03532-0研究通过对距今千年的古人粪便样本进行分析，揭示了古人的肠道微生物组组成和功能特征。Groussin et al.Cell(2021).doi:10.1016/j.cell.2021.02.052通过对工业化和非工业化地区的15个人群肠道细菌进行分析发现，基因的水平转移（HGT）在近几代宿主的肠道菌群积累，发生频率很高，提示肠道细菌在适应宿主生活方式的基础上不断获得新的功能，较高速率的 HGT 可能与人类历史的工业化进程有关。Carter et al.Cell(2023).doi:10.1016/j.ce225、ll.2023.05.046对狩猎采集者的肠道微生物组进行超深度测序，为非工业化人群的微生物组提供了独特的资源。通过与工业化社会人群进行比较分析，鉴定出与工业化、非工业化相关的肠道物种、功能特征及差异，并探究了共生肠菌的生态学和演化情况。Zeevi et al.Nature(2019).doi:10.1038/s41586-019-1065-y从 887 份人肠道菌群基因组鉴别出了 7479 个结构变异（SV），系统性描述了相关特征，并发现 SV 与细菌适性和宿主健康存在关联，研究细菌基因 SV 有助于揭示具体关联机制。Sorbara et al.Cell Host Microbe(2020)226、.doi:10.1016/j.chom.2020.05.005对分离自人源粪便的 273 株毛螺菌科细菌进行基因组比较分析，揭示了物种间和物种内的遗传多样性，这些多样性可能影响一个分离菌株影响宿主健康的能力。Valles-Colomer et al.Nature(2023).doi:10.1038/s41586-022-05620-1分析全球不同地区人群近万个肠道和口腔宏基因组，揭示了母婴之间、家庭内部（同居者之间）和人群内的菌株传播模式，表明共同生活、长期密切接触是促进人与人之间菌株传播的主要驱动力，其中口腔菌水平传播明显多于肠道菌，促进宿主外生存的特定细菌性状或可影响细菌传播性。045 近227、期代表性研究聚焦：从微生物学角度研究肠道微生物从细菌遗传学等微生物学角度研究肠道微生物，有助于解答微生物如何定植并适应宿主，肠道致病菌如何利用宿主，以及其他肠菌获得定植优势等问题，这是一项持续性的工作。其中，结构生物学方法或将更多应用于研究肠道微生物功能和特征的分子机制。Jiang et al.Science(2019).doi:10.1126/science.aau5238研究发现，一种称为可颠换元件（inverton）的遗传元件可能对肠道菌适应肠内环境发挥重要作用。含有启动子的可颠换元件可翻转方向，使其调控的基因表达状态在“开”“关”之间切换，从而在需要的时候让细菌表达有利于其生存的基因，228、以更好地适应宿主。Pal et al.Cell(2019).doi:10.1016/j.cell.2019.02.022研究发现，细胞黏附型致病大肠杆菌可通过 CORE 蛋白复合物组装一种纳米管系统，直接插入宿主细胞抽提营养。该纳米管系统广泛分布于致病菌，有助于致病菌获得竞争优势。Luis et al.Nature(2021).doi:10.1038/s41586-021-03967-5研究鉴定出多形拟杆菌表达的一种硫酸酯酶，是其降解硫酸化的结肠黏蛋白 O-聚糖所必需的，对细菌的肠道定植起重要作用。这些发现为阐释肠道细菌如何降解结肠黏蛋白，以及相关细菌定植和炎症性肠病等疾病机制提供了新见解。A229、nderson et al.Nature(2021).doi:10.1038/s41586-021-03785-9研究揭示了一种宿主-细菌互作的新机制：包括致病菌、共生菌、条件致病菌在内的肠杆菌科细菌能够利用因感染和炎症等因素凋亡的肠上皮细胞所释放的营养物质，以促进自身生长、建立定植优势，从而增加宿主对外源性肠道致病菌的易感性，也可促进内源性肠杆菌科细菌过度增殖。Xiong et al.Cell(2022).doi:10.1016/j.cell.2022.02.002研究发现并解析了肠球菌属细菌表达的一种能够强效损伤宿主细胞的新型成孔毒素家族，并揭示其结构特征、细胞受体和细胞毒性。Krypot230、ou et al.Science(2023).doi:10.1126/science.abn7229研究报道了一种增强共生菌对宿主肠道适应性的新机制：多形拟杆菌的转录终止因子 Rho 能通过发生相分离控制细菌基因表达，从而促进细菌在小鼠肠道的适性和定植。White et al.Nature(2023).doi:10.1038/s41586-023-06146-w通过对肠道拟杆菌摄取聚糖的系统进行结构和功能分析发现了被称为 utilisome 的多组分复合体。Bayfield et al.Nature(2023).doi:10.1038/s41586-023-06019-2通过冷冻电镜对肠拟杆菌231、噬菌体 crAss001 进行结构重建，并阐述 1440 个蛋白的功能，首次解析人类肠道 crass 样噬菌体结构图谱。4.1.2.2 肠道微生物组空间分布胃肠道各个部位的微生物组成具有显著的空间异质性，这主要是由于肠道环境条件在不同部位的差异所导致的，如pH 值、氧气浓度、消化流速、抗菌肽、免疫因子、黏液类型和密度、营养物质可用性等，而粪便微生物组并不能完全反映消化道不同部位的微生物组异质性14。纵轴：从胃到直肠由于酸性环境，胃的微生物群规模较小，但细菌多样性不低14。图 4.1.7 环境参数和细菌组成沿肠道纵轴变化14046 由于快速的内容物流动和高浓度的抗菌肽，小肠的微生物组成较为独特，232、多样性低于结肠，主要由快速生长的兼性厌氧菌和能够黏附于黏液层或上皮的细菌组成，如分节丝状菌14。大肠和盲肠的菌群最多，多样性最复杂14。横轴：从肠上皮到肠腔 在消化道横轴上，即肠上皮-黏液层-肠腔，微生物群落的组成呈现空间分布异质性。肠上皮通过分泌多糖-蛋白质复合物（glycocalyx）形成保护屏障，固有层通过分泌 IgA 等免疫因子，来调控细菌接触和生长14。黏液层由交联的 O 糖基化黏蛋白2 构成形成物理屏障，限制细菌的穿透，也为嗜黏蛋白阿克曼菌等多种微生物提供定植生态位14。肠腔微生物群则更为异质，受未消化食物、植物和淀粉颗粒分布的影响，这些颗粒为细菌提供了附着点14。4.1.2.3 233、肠道微生物组个体性、稳定性和动态变化菌群指纹近年来基于纵向大队列的研究表明，肠道微生物组在微生物的物种/菌株、代谢通路和基因层面上，都存在一定的长期稳定性和个体内变化。健康的肠道微生物组对干扰具有较强的抵抗力，使宿主能长期保持肠道微生物组的关键成员。通常来讲，多样性较高的菌群具有较高的稳定性。9研究者甚至可以基于微生物基因组成特征构建“菌群指纹”，判断不同时间点的菌群样本是否属于同一个体15。人生中的肠道微生物组变化规律婴儿的肠道微生物组在出生后开始形成，主要从母亲处获得初始的先锋物种。这个时期的肠道微生物组主要由双歧杆菌属主导，多样性相对较低但群落快速变化。随着年龄的增长，肠道微生物组的多样234、性增加，直到菌群达到成熟稳定。老年时期菌群进入晚期演替阶段，表现为 多样性降低、个体独特性增加。而且，肠道微生物组的组成随宿主的昼夜节律、进食节律发生动态变化，并受到饮食、生活方式、疾病和药物等因素的影响，其中基石物种对群落恢复过程具有重要作用。16图 4.1.8 肠道横轴的生物、地理学特征14图4.1.9 各年龄人群粪便菌群的多样性（左）、多样性（右）16047 聚焦：从生态学和进化学视角研究肠道微生物组从生态学、进化学的角度解析肠道微生物组的变化模式及与宿主的共生机制，是一个重要研究方向。除了合作，高多样性肠菌物种更有可能在以竞争互作为主导的系统中稳定共存，即种间竞争在塑造菌群、维持稳定性235、方面可能是关键的生态学因素17。共生菌群也在宿主、环境等因素施加的选择压力下，通过微生物基因/遗传的动态变化发生适应性演化18。近期研究表明，在长期维度上，微生物在菌株层面与人类宿主共同演化；在短期维度上，一些菌株在宿主的演化可影响致病性等特征。4.1.2.4 与肠道微生物组组成相关的因素肠道微生物组组成的个体内、个体间变化，主要与微生物组的内在因素和外在因素有关。微生物组内在因素取决于微生物组的状态，例如不同肠道微生物通过相互作用等方式形成自我反馈。而微生物外在因素包括宿主内在因素、宿主外在因素、环境因素。宿主内在因素主要包括宿主的遗传因素、免疫因素等，例如宿主的免疫状态可以影响肠道微生物组236、的组成结构。近期代表性研究Ross et al.Nature(2019).doi:10.1038/s41586-019-1708-z研究揭示了一种肠菌的互作机制：肠道拟杆菌目细菌广泛含有一套抵抗其他肠菌表达的 VI 型分泌系统毒性作用的防御机制，主要由一类称为获得性细菌间防御（AID）的基因簇编码，AID基因簇可在细菌之间转移，使得受体细菌也能得到保护。Silpe et al.Nature(2022).doi:10.1038/s41586-022-04444-3研究发现，一些肠菌产生的对宿主细胞具有基因毒性的细菌毒素 colibactin，能靶向周围含有原噬菌体的细菌，唤醒细菌内沉睡的原噬菌体237、，引起细菌裂解。这些发现阐释了 colibactin影响菌群的潜在机制，以及细菌产物与噬菌体行为的关系。Smith et al.Nature(2022).doi:10.1038/s41586-022-05438-x研究揭示了肠球菌作为艰难梭菌感染肠道“帮凶”的机制，发现肠球菌扩张能改变肠腔的氨基酸组成，从而通过互养和营养限制的平行机制，促进艰难梭菌的定植和致病。Yang et al.Nature(2022).doi:10.1038/s41586-022-04949-x研究发现，致病共生菌鹑鸡肠球菌可在宿主自发地趋异演化，产生适应肠腔或肠黏膜的不同谱系菌株，前者有如“良民”，而后者具有侵入性和致238、病特性特征，包括移位至肝脏、免疫逃逸和引发炎症。这意味着，共生肠菌的宿主演化可影响其致病性，为肠道微生物驱动的疾病提供了独特的随机性来源。Suzuki et al.Science(2022).doi:10.1126/science.abm7759纳入来自欧洲、亚洲和非洲的 1225 人，大规模评估了人类与肠菌的共同演化，即共多样化。结果发现厚壁菌门物种与人的共多样化较强，而拟杆菌门物种较弱，并揭示了与宿主共演化的肠菌的共性特征。图 4.1.10 菌株、菌群、生境水平均存在共生菌群演化18A：菌株水平，通过单核苷酸多态性差异、基因转座和拷贝数变化，保留有利突变表型，适应宿主和筛选压力；B：菌群水239、平，菌株通过水平基因转移获适应性；C：生境水平，作为开放系统，人体共生菌群在外源微生物入侵时可从其他生境获得新基因。048 近年多项大规模微生物组全基因组关联研究揭示了宿主基因多态性与肠道微生物组成的关联，如乳糖酶基因、ABO 血型基因可影响特定肠道细菌的丰度。宿主年龄、疾病状态等因素也与肠道微生物组相关。宿主外在因素主要涉及宿主的生活方式，包括饮食习惯、药物使用、生活习惯（例如吸烟和饮酒）、体重指数（BMI）和粪便性状。例如，使用抗生素会显著影响微生物组成，而饮食习惯可以长期影响微生物组的稳定性和功能。环境因素涉及微生物在个体间的传播。除了微生物的母婴垂直传递，共同生活、长期密切接触（如同居240、和家庭内传播）也是促进人与人之间菌株传播的主要驱动力。此外，与自然接触的频率、住宅环境等也成为重要的环境因素。宿主变量是探索肠道微生物组与人类疾病关联研究的混杂变量，未来应该将宿主变量纳入研究，以更全面、准确地揭示微生物组与疾病的关系。聚焦：大队列研究解析肠道微生物组与宿主关联基于前瞻性大队列的微生物组流行病学，结合代谢组学等多组学方法，以及孟德尔随机化分析等因果推断方法，是研究宿主相关微生物组的利器。近年相关研究揭示了肠道微生物组的稳定性和个体性特点，以及宿主遗传、饮食、生活方式、血液生物标志物、环境暴露等因素与肠道菌群的互作关系，为理解塑造菌群的因素以及菌群影响宿主健康的潜在机制，提供了宝241、贵信息。近期代表性研究Manor et al.Nat Commun(2020).doi:10.1038/s41467-020-18871-1对 3400 人肠道菌群和 150 种宿主表型特征进行分析，揭示出宿主饮食、生活方式、血液生物标志物和肠道菌群的互作关系，表明健康和疾病标志物与肠道微生物组组成相关。Vujkovic-Cvijin et al.Nature(2020).doi:10.1038/s41586-020-2881-9基于美国肠道项目数据发现一系列宿主变量与肠道菌群显著相关，揭示探索肠道微生物组与人类疾病关联研究存在的混杂变量，提示研究者应该将宿主变量纳入研究，以更好地揭示微生物组242、与疾病的关系。Kurilshikov et al.Nat Genet(2021).doi:10.1038/s41588-020-00763-1大规模人类遗传与肠道菌群的关联研究，通过全基因组关联研究、全表型组关联研究和孟德尔随机化，对来自 25 个队列、18,473 人的基因型和 16S 微生物组数据分析确定了宿主遗传与微生物性状的关联，包括 31 个影响菌群组成特征的基因位点，其中乳糖酶基因可影响双歧杆菌。Chen et al.Cell(2021).doi:10.1016/j.cell.2021.03.024研究系统性分析荷兰 Lifelines-DEEP 队列中 338 人间隔 4 年的肠243、道菌群，特别从菌群基因组成层面，深入探索肠道菌群随时间的变化性、稳定性和个体特异性，首次建立主要基于菌群基因组成特征的“菌群指纹”，并将微生物特征与个体特异性宿主表型联系起来，提示血浆代谢物在介导微生物组对宿主生理影响方面的作用。Gacesa et al.Nature(2022).doi:10.1038/s41586-022-04567-7对荷兰 2756 个家庭、8208 人的肠道微生物组进行全面分析，并与 241 种宿主和环境因素关联，解析遗传力与暴露组对菌群的影响，表明微生物组在很大程度上受环境和同居的影响，并鉴定出各种疾病的共有微生物组模式，以及不健康肠道菌群可反映疾病和用药情况。4.244、1.11 微生物群落组成与多个协变量相关19049 Lopera-Maya et al.Nat Genet(2022).doi:10.1038/s41588-021-00992-y研究纳入近 8000 名荷兰人，通过肠道微生物组全基因组关联研究（GWAS），鉴定出 24 个遗传位点与菌群组成和功能的关联，尤其 LCT、ABO 基因与特定细菌分类单元和通路强相关，可能取决于乳糖摄入和 FUT2 基因型分泌状态。孟德尔随机化分析表明，特定肠菌可能影响盐摄入和甘油三酯水平。Qin et al.Nat Genet(2022).doi:10.1038/s41588-021-00991-z这项基于近 60245、00 名芬兰人的肠道微生物组 GWAS 研究发现宿主 SNP 与肠道微生物间的 567 个关联，特别鉴定出 3 个遗传位点乳糖酶（LCT）、ABO 血型、MED13L（与大肠癌有关）与特定肠道微生物丰度存在强关联性，以及饮食对这些关联的影响，并发现摩根氏菌属与重度抑郁症可能有因果效应。Liu et al.Nat Genet(2022).doi:10.1038/s41588-021-00968-y研究收集分析 3432 名中国人的全基因组、粪便宏基因组、人体测量学和血液代谢物数据，通过微生物组 GWAS、双向孟德尔随机化分析，鉴定出肠道微生物组（特定微生物分类单元及菌群功能）与血液代谢物水平的 246、58 个潜在因果关联。Yang et al.Nature(2022).doi:10.1038/s41586-022-04769-z以家猪为研究材料，通过 12 年时间构建了一个由全世界 8 个不同商业品种及中国地方猪种混合杂交的嵌合家系，对第六、第七世代群体的 1500 头实验猪进行纵向、全面分析，研究宿主遗传-肠道菌群组成-宿主表型的关系，首次揭示 ABO血型基因通过调节 N-乙酰半乳糖胺浓度影响肠道丹毒丝菌科丰度，并系统阐明作用机制。1.Sharon,I.,et al.,The Core Human Microbiome:Does It Exist and How Can We Find 247、It?A Critical Review of the Concept.Nutrients,2022.14(14).2.Gilbert,J.A.,et al.,Current understanding of the human microbiome.Nat Med,2018.24(4):p.392-400.3.Rinninella,E.,et al.,What is the Healthy Gut Microbiota Composition?A Changing Ecosystem across Age,Environment,Diet,and Diseases.Microorganism248、s,2019.7(1).4.Arumugam,M.,et al.,Enterotypes of the human gut microbiome.Nature,2011.473(7346):p.174-80.5.Knights,D.,et al.,Rethinking enterotypes.Cell Host Microbe,2014.16(4):p.433-7.6.Richard,M.L.and H.Sokol,The gut mycobiota:insights into analysis,environmental interactions and role in gastrointe249、stinal diseases.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2019.16(6):p.331-345.7.Liang,G.and F.D.Bushman,The human virome:assembly,composition and host interactions.Nat Rev Microbiol,2021.19(8):p.514-527.8.Hoegenauer,C.,et al.,Methanogenic archaea in the human gastrointestinal tract.Nat Rev Gastroenterol Hepato250、l,2022.19(12):p.805-813.9.Lozupone,C.A.,et al.,Diversity,stability and resilience of the human gut microbiota.Nature,2012.489(7415):p.220-30.10.Ost,K.S.and J.L.Round,Commensal fungi in intestinal health and disease.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2023.20(11):p.723-734.11.Borrel,G.,et al.,The host-asso251、ciated archaeome.Nat Rev Microbiol,2020.18(11):p.622-636.12.Sonnenburg,J.L.and E.D.Sonnenburg,Vulnerability of the industrialized microbiota.Science,2019.366(6464).13.Carmody,R.N.,A.Sarkar,and A.T.Reese,Gut microbiota through an evolutionary lens.Science,2021.372(6541):p.462-463.14.McCallum,G.and C.252、Tropini,The gut microbiota and its biogeography.Nat Rev Microbiol,2024.22(2):p.105-118.15.Chen,L.,et al.,The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome.Cell,2021.184(9):p.2302-2315.e12.16.Martino,C.,et al.,Microbiota succession throughout life from the cradle 253、to the grave.Nat Rev Microbiol,2022.20(12):p.707-720.17.Garca-Bayona,L.and L.E.Comstock,Bacterial antagonism in host-associated microbial communities.Science,2018.361(6408).18.Ferreiro,A.,et al.,Multiscale Evolutionary Dynamics of Host-Associated Microbiomes.Cell,2018.172(6):p.1216-1227.19.Schmidt,T254、.S.B.,J.Raes,and P.Bork,The Human Gut Microbiome:From Association to Modulation.Cell,2018.172(6):p.1198-1215.4.2 营养很多疾病除与饮食相关外，肠道微生物组也在其中发挥重要作用。“营养”主题主要从饮食与肠道微生物组的相互作用、靶向肠道微生物组的饮食干预以及为食品科学赋能等角度简要概述该主题。4.2.1 高影响力研究者“营养”主题的高影响力研究论文的作者姓名词云、核心研究团队（以通讯作者为准）及代表性研究，分别详见图 4.2.1、表 4.2.1。图 4.2.1“营养”主题的作者姓名词云参255、考文献050 表 4.2.1“营养”主题的代表性研究者研究者现任职机构代表性研究Jeffrey I Gordon美国圣路易斯华盛顿大学Omar Delannoy-Bruno et al.Evaluating microbiome-directed fibre snacks in gnotobiotic mice and humans.Nature(2021)Robert Y Chen et al.A Microbiota-Directed Food Intervention for Undernourished Children.N Engl J Med(2021)Nathan D Han e256、t al.Microbial liberation of N-methylserotonin from orange fiber in gnotobiotic mice and humans.Cell(2022)Eran Elinav以色列魏茨曼科学研究所Timur Tuganbaev et al.Diet Diurnally Regulates Small Intestinal Microbiome-Epithelial-Immune Homeostasis and Enteritis.Cell(2000)Jotham Suez et al.Personalized microbiome-d257、riven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance.Cell(2022)Justin L.Sonnenburg美国斯坦福大学Erica D Sonnenburg et al.Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations.Nature(2016)Hannah C Wastyk et al.Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status.Cell258、 (2021)Peter Turnbaugh美国加州大学旧金山分校Qi Yan Ang et al.Ketogenic Diets Alter the Gut Microbiome Resulting in Decreased Intestinal Th17 Cells.Cell(2020)Reiner Jumpertz von Schwartzenberg et al.Caloric restriction disrupts the microbiota and colonization resistance.Nature(2021)“营养”主题高影响力研究论文的关键词词云如图 4.2.2 259、所示。通过 Citespace 文本挖掘，该主题的常见名词（term）包括短链脂肪酸（short-chain fatty acids）、高脂饮食（high-fat diet）、代 谢 综 合 征（metabolic syndrome）、膳 食纤 维（dietary fiber）、体 重（body weight）、饮 食 干 预（dietary interventions）、结直肠癌（colorectal cancer）、炎 症 性 肠 病（inflammatory bowel disease）、肠 道 炎 症（intestinal inflammation）、西式饮食（western diet260、）、胰岛素敏感性（insulin sensitivity）、肠屏障功能（gut barrier function）、抗炎效应（anti-inflammatory effects）等。现有研究表明，饮食成分可通过影响宿主代谢、免疫和肠道屏障等直接或间接途径塑造肠道微生物组的组成和功能，饮食量、进食节律等也是重要影响因素，遗传和外界因素则可增加饮食对微生物组影响的复杂性。纤维、脂肪、动物蛋白、添4.2.2 主要认知和研究现状图 4.2.2“营养”主题高影响力研究论文的关键词词云051 肠道微生物可以代谢膳食营养成分，帮助消化食物，并在此过程中产生大量代谢物，对人体生理产生积极和消极的影响。三大宏量261、营养素包括碳水化合物、蛋白质和脂肪，构成膳食营养成分的主体，人体不能完全消化的食物含有的宏量营养素会作为微生物的底物产生发酵产物，影响宿主健康。目前研究已经揭示出肠道微生物代谢三大宏量营养素的主要机制。2碳水化合物：肠道微生物的多糖利用位点可编码一系列用于摄取、利用特定多糖的酶和蛋白质，包括碳水化合物活性酶（CAZymes），其中多种糖苷水解酶用来降解复杂的碳水化合物，如多糖和纤维。肠道细菌发酵膳食碳水化合物的关键产物是短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸、丙酸、4.2.2.1 肠道微生物组的组成和多样性加剂、矿物质、植物活性物质等与微生物组互作，影响微生物组的免疫调节作用和代谢产物，改变宿主基因262、表达，在局部和系统层面影响健康和疾病。然而，目前仍存在一些彼此矛盾的研究结果。基于饮食的微生物组疗法中，“量身定制”的个性化营养正在起步。1蛋白质：蛋白质通过肠道细菌产生的蛋白酶被分解成氨基酸，氨基酸被细菌进一步发酵产生 SCFAs、支链脂肪酸（BCFAs）、氨、胺、酚类、吲哚类化合物和硫化物等，其中一些代谢物可能对宿主健康有害。脂肪：少数未被消化的膳食脂肪到达结肠，肠道微生物通过脂肪酶将甘油三酯、磷脂分解为极性头基和游离脂肪酸。游离脂肪酸在肠道具有抗菌作用，并能直接作用于宿主的模式识别受体。除了代谢宏量营养素，肠道细菌还可以合成多种维生素，如维生素 K、B 族维生素，并在膳食多酚代谢中发挥重263、要作用，例如将多酚类化合物大豆苷元转化为生物活性更高的代谢产物雌马酚。这些功能都充分体现了肠道微生物组的营养属性。此外，红肉富含的 L-肉碱可被肠道微生物代谢为三甲胺（TMA），在宿主肝脏被转化为与心血管疾病相关的代谢物氧化三甲胺（TMAO）。二氧化碳（CO2）与氢气（H2）的代谢，以及黏蛋白、胆汁酸等内源性物质的代谢也受到肠道微生物组的显著影响。丁酸等，以及氢气、甲烷、硫化氢等气体。SCFAs具有重要生理功能，如为肠上皮细胞提供能量、发挥抗炎作用等。饮食对肠道微生物组组成和功能的调节，可能会对宿主健康产生有益或有害的影响。被饮食改变的微生物组可通过其免疫调节作用、对宿主基因表达的影响、微生物264、组代谢物整体的变化等机制，在肠道局部或在其他器官系统发挥作用。微生物组介导的饮食对健康的影响，并不一定依赖于群落整体结构的改变，也可能通过膳食成分与特定微生物之间的精细互作来实现。1饮食-微生物组互作在代谢性疾病中的作用取得了较多研究进展。常见的膳食成分经肠道微生物组代谢后产生代谢物，从而调节宿主的代谢，也可引发疾病。例如膳食胆碱经肠道微生物代谢产生 TMA，进一步被宿主转化生成 TMAO，这与动脉粥样硬化风险升高相关。另外，饮食也会改变微生物组的组成，进而改变微生物相关4.2.2.2 饮食-肠道微生物组相互作用与宿主健康图 4.2.3 人类肠道微生物组丙酮酸分解代谢的策略2主题高影响力研究论265、文的关键词词云052 产物，其中有些产物可对宿主产生有益或有害影响。例如，高脂饮食中的脂肪可改变肠道微生物组组成，增加菌群产生的脂多糖，进而促进内毒素血症。有些饮食-微生物-宿主相互作用限于肠道局部，例如，膳食纤维经菌群发酵产生 SCFAs 可调肠道的葡萄糖生成。而另一些互作则产生系统性影响，例如，富含饱和脂肪的高脂饮食可增加 SCFAs 乙酸，乙酸可作用于激活副交感神经系统促进胰岛素和胃饥饿素分泌，促进胰岛素抵抗。如何理解 SCFAs 在膳食脂肪和膳食纤维中的复杂甚至矛盾作用，还需更多研究深入探索。（图 4.2.4）饮食、营养成分可通过多种机制影响肠道微生物组。1直接作用机制：特定的营养素，266、尤其是宿主不可消化的碳水化合物，如抗性淀粉、菊粉、果胶、低聚果糖等，可直接与肠道微生物发生作用，促进能够分解和利用这些物质的微生物（如拟杆菌属、双歧杆菌属和瘤胃球菌属的成员）生长，获得竞争优势。而醌类、黄酮类、萜类和生物碱等植物营养素，则显示出抑制某些微生物生长的潜能。间接影响机制：食物对肠道微生物的影响也可以通过间接机制实现，这涉及到宿主的代谢和免疫系统。例如，十字花科蔬菜提供的吲哚衍生物、色氨酸衍生物可以激活芳香烃受体（AhR），通过影响肠道上皮内淋巴细胞，调控肠道微生物组。此外，膳食摄入的脂肪类型和比例，如 n-6、n-3 多不饱和脂肪酸的平衡，也通过影响肠道酶的活性间接调节肠道微生物组267、成。西方饮食、加工食品的乳化剂可破坏肠道黏液层和屏障功能，促进肠道微生物组失调。被动转移：食物还可以通过被动转移的方式向肠道引入新的微生物，例如通过发酵食品摄入乳酸菌、酵母等食源性微生物，可对肠道微生物组的多样性和功能产生影响。食源性微生物的定植取决于现有微生物组的组成及定植抵抗能力。单独研究营养素的健康影响具有局限性，因为这些营养素通常不是单独摄入的，研究更广泛的饮食模式越来越受关注3,4。西式饮食富含的营养成分可直接（如胆固醇、饱和脂肪酸）或间接（如 L-肉碱经肠道微生物组转化生成TMAO）促进炎症。西式饮食可导致肠道微生物组组成改变、多样性降低，如拟杆菌门细菌减少，厚壁菌门、变形菌门细菌268、增多，并破坏肠屏障稳态，影响免疫系统与微生物组互作，引起局部和全身炎症反应，增加糖尿病、肥胖、慢性肝病等多种慢性疾病发生风险。素食/纯素饮食长期以来被推荐为健康饮食，与更高的健康水平和较低的疾病风险相关。尽管肠道微生物组成的总体变化不大，但这种变化似乎足以改变代谢产物谱，例如 SCFA 产量的增加。此外，植物性食物还可提供多种植物化学物质，这些生物活性小分子可能通过其抗菌和抗炎作用、被肠道细菌酶转化从而提高生物利用率并改变生物活性等机制，改善宿主健康。饮食和营养成分影响微生物组的机制饮食模式图 4.2.4 饮食和微生物相互作用对代谢性疾病的影响1053 膳食纤维对肠道微生物组和宿主健康的影响，269、是近年来广受关注的研究主题。广泛定义的膳食纤维是指既不在小肠消化也不在小肠吸收，聚合度（DP）为 3 个或更多单体单元的碳水化合物，例如非淀粉多糖（如纤维素、半纤维素和果胶）、抗性淀粉、不可消化低聚糖（如菊粉、低聚果糖）以及木质素。全谷物、豆类、蔬菜、水果、坚果和种子是膳食纤维的主要来源。膳食纤维的溶解度、黏度、发酵性等理化特性决定了其在胃肠道的功能，包括影响营养物质利用、肠道运动、粪便形成和微生物特异性。5膳食纤维通过与肠道微生物的直接互作，对肠道微生物组的组成和功能产生影响。膳食纤维聚焦：膳食纤维通过肠道微生物组改善宿主健康地中海饮食强调摄入多样化食物，以水果、蔬菜、豆类、不饱和脂肪为主，270、并限制红肉摄入量。研究显示，地中海饮食可降低全因死亡率和多种慢性疾病发生风险，并对肠道微生物组产生有利影响。生酮饮食是一种高脂肪、充足蛋白，极低碳水化合物饮食，最初用于治疗难治性儿童癫痫，可能会通过调节特定肠道细菌来发挥神经保护作用。也有研究表明，生酮饮食对人肠道微生物组、肠道健康可能有负面影响。的摄入可以增加肠道微生物的多样性，并且能够促进特定有益菌的生长。大量研究显示，膳食纤维的微生物组的发酵产物 SCFAs 可对肠道微生物组、宿主生理和健康产生有益影响，包括刺激肠道黏液的产生和分泌，减少微生物对宿主黏液的降解，从而保护肠道屏障功能，以及降低肠腔的氧含量并调节宿主的代谢健康和免疫稳态。膳食271、纤维还能结合并调节营养物质、胆汁酸的吸收和代谢。5尽管膳食纤维总体上对宿主健康有益，但近年研究也警示，在特定情境下，长期、过量摄入可能对宿主健康造成损害。未来，膳食纤维研究还需要更加详细地探索不同纤维类型的特性及其对肠道微生物组和宿主健康，尤其代谢、免疫和癌症等慢性疾病的影响和机制。此外，膳食纤维的剂量效应、个体化应用、长期安全性均需通过临床试验和干预研究进行客观评估，这也成为应用转化层面的主要研究方向。近期代表性研究Vishal Singh et al.Cell(2018).doi:10.1016/j.cell.2018.09.004研究发现在肠道微生物组失调的小鼠，长期摄入大量可溶性纤维，272、可诱导小鼠发生胆汁淤积、肝脏炎症和肝癌，这种作用一定程度上由 SCFA 介导。Ceylan Tanes et al.Cell Host Microbe(2021).doi:10.1016/j.chom.2020.12.012一项短期进食试验发现，膳食纤维对于肠道微生物组的组成、代谢物都有重要影响。尤其是在微生物组扰动后，缺乏膳食纤维会阻碍微生物组恢复，对其组成和代谢功能造成广泛影响Christine N Spencer et al.Science(2021).doi:10.1126/science.aaz7015研究结合临床观察和动物实验发现，癌症患者摄入充足的膳食纤维与更好的免疫检查点阻断（273、ICB）治疗应答和无进展生存期相关，小鼠实验还证实肠道微生物组介导了膳食纤维对 ICB 治疗的有益作用。Mohammad Arifuzzaman et al.Nature(2022).doi:10.1038/s41586-022-05380-y研究表明，富含可发酵纤维菊粉的饮食可以改变小鼠肠道微生物组的组成和代谢，导致胆酸等胆汁酸水平升高，促进以嗜酸性粒细胞升高为特征的黏膜 2 型炎症反应，从而加剧过敏并增强抗寄生虫免疫。图 4.2.5 不同膳食纤维影响胃肠道功能的机制5054 超加工食品是指经过多道加工工序、含有多种成分的食品，通常添加了大量的糖、盐、脂肪、化学物质和食品添加剂，可能增加胃肠274、道疾病的风险，包括炎症性肠病、功能性胃肠道疾病和多种肠道癌症。现有研究表明，超加工食品对肠道微生物组组成和代谢的影响是介导肠道疾病风险增加的机制之一，但目前关于超加工食品对微生物组影响的研究仍然有限，且缺乏干预研究。6常见的食品添加剂包括乳化剂、人工甜味剂、色素、微粒和纳米颗粒等，动物研究表明，这饮食-微生物组相互作用对宿主免疫、代谢健康的影响是近年研究的一大关注点，相关研究发现对于通过靶向调节饮食、微生物因素以改善和干预相关疾病具有重要意义。聚焦：超加工食品和食品添加剂与肠道微生物组聚焦：饮食、微生物组与宿主免疫相互作用些添加剂可对肠道微生物组、肠道通透性和肠道炎症造成不良影响，其中肠道微生275、物组一定程度上介导了食品添加剂对宿主健康（如血糖反应）的个体化影响6。近期代表性研究Benoit Chassaing et al.Gastroenterology(2021).doi:10.1053/j.gastro.2021.11.006一项随机对照喂养试验表明，大量摄入常见膳食乳化剂羧甲基纤维素（CMC），可对健康成年人的肠道微生物组、代谢组和肠屏障造成危害。Jotham Suez et al.Cell(2022).doi:10.1016/j.cell.2022.07.016人群随机对照试验结合小鼠实验揭示了非营养性甜味剂（NNS）如何引起个体特异性和微生物组依赖性血糖反应变化，提示需要开276、展更多临床研究来了解 NNS 对人体健康的长期影响。图 4.2.6 常见食品添加剂对肠道微生物组、黏膜屏障和肠道炎症的影响 6正常宿主-菌群互作；乳化剂；人工甜味剂；色素；纳米颗粒图 4.2.7 饮食、微生物组和免疫反应呈现六种相互作用 7055 Immunity 发表的一篇综述对此详细总结归纳出饮食-微生物-免疫的 6 种常规互作方式和途径（图4.2.7），最终落脚点在对宿主免疫的调控：饮食改变宿主代谢产物，以影响具有免疫调节功能的微生物组；饮食改变具有免疫调节功能的微生物组的适应性；饮食改变微生物组组成和活性，以调节免疫应答；微生物组的饮食代谢产物通过宿主的受体信号改变免疫应答；微生物组改277、变宿主对具有免疫调节功能的饮食组分的代谢；免疫系统塑造微生物组，以改变微生物组对具有免疫调节功能的饮食组分的代谢。7基于微生物组的膳食干预旨在改变肠道微生物组的组成和功能，使微生物组从与疾病相关的非稳态转变为更理想的稳态，从而改善宿主健康。目前被认为有助于增加微生物组多样性、有益肠道微生物的含量，并能在一定程度上调节微生物组部分功能的饮食干预方法有很多，例如通过增加富含纤维的食物、减少不健康的高油高糖食物，以调整膳食结构、提高饮食质量；增加食物多样性；使用益生元、益生菌等特定膳食补充剂；通过间歇性禁食、限时进食等，调整进食时间和热量限制等。近期代表性研究Qi Yan Ang et al.Cel278、l(2020).doi:10.1016/j.cell.2020.04.027 通过人体干预试验+小鼠模型实验发现，生酮饮食与高脂饮食对肠道微生物组的改变是有明显差异的。生酮饮食的独特性在于诱导生成的酮体能选择性抑制肠道的双歧杆菌，从而减少肠道固有层有促炎作用的 Th17 细胞。Hannah C Wastyk et al.Cell(2021).doi:10.1016/j.cell.2021.06.019一项前瞻性随机多组学研究，对受试者进行富含膳食纤维或发酵食品的饮食干预，揭示了饮食干预下的微生物组-免疫互作关系，表明发酵食品在增加微生物组多样性、减轻系统炎症方面可能有更普遍和明显的改善作用，为279、其健康功效提供了新证据。Sungwhan F Oh et al.Nature(2021).doi:10.1038/s41586-021-04083-0研究表明脆弱拟杆菌能通过代谢宿主的膳食支链氨基酸，产生独特的-半乳糖神经酰胺类代谢物，进而作为 CD1d 配体被呈递给 NKT 细胞，从而调节肠道免疫。Yoshinaga Kawano et al.Cell(2022).doi:10.1016/j.cell.2022.08.005研究并阐述了在高脂饮食诱导的肥胖、代谢综合征和糖尿病前期情况下动物肠道微生物组、营养与免疫复杂互作，揭示了以分节丝状菌（SFB）为代表的肠道共生菌诱导的 Th17 细胞，280、具有代谢平衡和肠道保护作用。Xinyang Song et al.Nature(2023).doi:10.1038/s41586-023-06265-4研究揭示了调控宿主肠道免疫的一种新的饮食-肠菌途径，即特定肠菌可通过脂肪酸异构化作用，将饮食的亚油酸转化为共轭亚油酸，后者通过与肠道上皮内淋巴细胞（IEL）转录因子 HNF4 作用，调节细胞内 IL-18 信号，从而促进CD4+CD8+IEL 发育，影响小鼠的肠道黏膜免疫。4.2.2.4 肠道微生物组助力饮食干预和食品科学图 4.2.8 饮食-微生物组互作可用于临床治疗1056 另一方面，肠道微生物组可作为标志物，用于评估和预测膳食干预效果。基281、于个体肠道微生物组的定制化精准营养干预，通过饮食干预调节肠道微生物组以改善抗肿瘤免疫和免疫治疗，以及开发靶向性改善肠道微生物组以增强特定有益肠菌及其功能的“微生物组导向性食物”，是近年的一些研究亮点1,3。肠道微生物组存在个体差异，因此定制化膳食可能是更有效的干预方法。饮食会以特定的方式改变肠道微生物组的组成和功能，这与干预前特定的微生物组特征有关。饮食还会导致宿主反应（如血糖反应）的高度个体化差异，而宿主独特的微生物组特征可以准确预测宿主反应。利用这两个方面，可以制定个性化的营养策略，以改变个体的微生物组，进一步改善对特定饮食的反应。8在设计个性化营养时，除了微生物组的组成和功能外，还要考虑282、遗传学、临床参数、生活方式和个体特定目标等因素。精准营养肠道微生物组作用和应用前景可以通过机器学习等方法，确定可影响微生物组组成、功能以及宿主生理学的个性化膳食组合。个性化营养的目标包括但不限于：作为主要或辅助手段，用于代谢性疾病、肠道免疫性疾病、神经系统疾病、癌症等一系列疾病的治疗和管理；预防某些高风险疾病；提高运动表现，实现各种生理目标等。（图 4.2.9）除了个性化干预，微生物还可赋能食品科学。例如，果皮植物纤维可能锁住一些对健康有益的天然产物，而特定肠菌具有 开采 这些天然产物的代谢功能（如表达降解植物纤维多糖的酶），从而变废为宝，将食物生产过程中的废料变为对宿主有益的物质9。此外，发283、酵食品等微生物食品既可从营养等角度改善人群健康，又可以通过减少碳排放等途径改善环境，提高食品系统效率，促进人和自然的可持续健康发展。大量研究表明发酵食品对人类健康，尤其是胃肠道健康具有多方面的积极影响。发酵过程会产生新的有益化合物，如生物活性肽和胞外多糖。这些化合物有助于从食物基质中去除潜在的有毒或有害成分，还可为宿主带来健康益处，例如增强肠道微生物组的多样性、改善肠道微生物组与宿主的相互作用、调节宿主的代谢途径、增强肠道屏障功能、调节免疫反应和改善肠道微环境。10尽管发酵食品的健康益处已被广泛认可，但要充分理解治疗潜力和临床应用，仍需开展更多的研究，包括高质量随机对照试验、基于组学方法的跨学284、科研究，以深入探索发酵食品对人类健康的影响，特别是它们如何通过影响肠道微生物组和宿主生理功能发挥作用10。微生物赋能食品科学图 4.2.9 基于微生物组的饮食方案8057 1.Zmora,N.,J.Suez,and E.Elinav,You are what you eat:diet,health and the gut microbiota.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2019.16(1):p.35-56.2.Oliphant,K.and E.Allen-Vercoe,Macronutrient metabolism by the human gut micr285、obiome:major fermentation by-products and their impact on host health.Microbiome,2019.7(1):p.91.3.Gentile,C.L.and T.L.Weir,The gut microbiota at the intersection of diet and human health.Science,2018.362(6416):p.776-780.4.Christ,A.and E.Latz,The Western lifestyle has lasting effects on metaflammatio286、n.Nat Rev Immunol,2019.19(5):p.267-268.5.Gill,S.K.,et al.,Dietary fibre in gastrointestinal health and disease.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2021.18(2):p.101-116.6.Whelan,K.,et al.,Ultra-processed foods and food additives in gut health and disease.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2024.7.Alexander,M.and287、 P.J.Turnbaugh,Deconstructing Mechanisms of Diet-Microbiome-Immune Interactions.Immunity,2020.53(2):p.264-276.8.Kolodziejczyk,A.A.,D.Zheng,and E.Elinav,Diet-microbiota interactions and personalized nutrition.Nat Rev Microbiol,2019.17(12):p.742-753.9.Han,N.D.,et al.,Microbial liberation of N-methylse288、rotonin from orange fiber in gnotobiotic mice and humans.Cell,2022.185(14):p.2495-2509.e11.10.Mukherjee,A.,et al.,Fermented foods and gastrointestinal health:underlying mechanisms.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2024.21(4):p.248-266.4.3 医药转化肠道菌群的紊乱和许多疾病有关，因此微生物组在疾病的预防、诊断、干预、预后等方面均有应用潜力。近年在微生物组医药转化方面的研289、究主要可以归纳为3大类肠道微生物组的标志物、肠道微生物组的干预治疗、肠道微生物组与药物的相互作用，最终目的是将肠道微生物组纳入精准医疗，以实现的疾病个体化预防和治疗。4.3.1 高影响力研究者“医药转化”主题的高影响力研究论文的作者姓名词云和核心研究团队（以通讯作者为准）及代表性研究，分别详见图 4.3.1、表 4.3.1。参考文献表 4.3.1“医药转化”主题的代表性研究者研究者现任职机构代表性研究Peer Bork德国欧洲分子生物学实验室Forslund et al.Combinatorial,additive and dose-dependent drug-microbiome asso290、ciations.Nature(2021)Maier et al.Unravelling the collateral damage of antibiotics on gut bacteria.Nature(2021)Klnemann et al.Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria.Nature(2021)Laurence Zitvogel法国巴黎萨克雷大学Bertrand Routy et al.,(2018)Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based i291、mmunotherapy against epithelial tumors.ScienceFidelle et al.A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers.Science(2023)058 4.3.2 主要认知和研究现状“医药转化”主题高影响力研究论文的关键词词云如图 4.8.2所示。通过 Citespace 文本挖掘，该主题的常见名词（term）包括粪菌移植（fecal microbiota transplantation）、炎症性肠病（infl292、ammatory bowel disease）、短 链 脂 肪 酸（short-chain fatty acids）、嗜黏蛋白阿克曼（Akkermansia muciniphila）、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）、肠道菌群失调（gut dysbiosis）、胆汁酸（bile acids）、肠-脑轴（gut-brain axis）、氧化应激（oxidative stress）、微生物代谢物（microbial metabolites）、抗生素治疗（antibiotic therapy）、糖尿病（diabetes mellitus）、药物代谢（dru293、g metabolism）等。图 4.3.1“医药转化”主题的作者姓名词云图 4.3.2“医药转化”主题高影响力研究论文的关键词词云4.3.2.1 基于肠道微生物组的疾病标志物肠道微生物组可为疾病的筛查、诊断和预后提供潜在的生物标志物。大量研究表明，癌症（如结直肠癌）、消化系统疾病（如炎症性肠病、肠易激综合征）、神经系统疾病（如自闭症、阿尔茨海默病）、心血管疾病、代谢性疾病（如脂肪肝病、2 型糖尿病）、自身免疫疾病（如关节炎、肠道微生物组可为疾病的筛查、诊断和预后提供潜在的生物标志物。大量研究表明，癌症（如结直肠癌）、消化系统疾病（如炎症性肠病、肠易激综合征）、神经系统疾病（如自闭症、阿尔茨海294、默病）、心血管疾病、代谢性疾病（如脂肪肝病、2 型糖尿病）、自身免疫疾病（如关节炎、系统性红斑狼疮）等疾病都存在肠道微生物组的改变，如群落结构发生特定变化、特定微生物过度增殖或耗竭。研究者现任职机构代表性研究Eran Elinav魏茨曼科学研究所Federici S et al.Targeted suppression of human IBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment of intestinal inflammation.Cell(2022)Stein-Thoeringer et295、 al.A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy.Nat Med(2023)Marcel R.M.van den Brink美国纪念斯隆凯特琳癌症中心V Gopalakrishnan et al.Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients.Science(2018)Christin296、e N Spencer et al.Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response.Science(2021)Jennifer A Wargo德州大学安德森癌症中心V Gopalakrishnan et al.Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients.Science(2018)Christine N Spencer et al.Diet297、ary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response.Science(2021)059 近期代表性研究Ma et al.Nat Med(2018).DOI:10.1038/s41591-018-0164-x研究分析了广东省内不同地区居民的粪菌样本，揭示出人肠道菌群的地域性，并发现用于代谢性疾病的菌群诊断模型在不同地区难以通用，这种区域化限制在不同疾病也存在差异。Hyams et al.Lancet(2019).DOI:10.1016/S0140-6736(18)3259298、2-3研究对约400名溃疡性结肠炎患儿的进行评估发现，可结合临床指标、生物学特征（特定肠道细菌丰度、肠道基因表达等），预测患儿对标准化治疗的应答。Peled et al.N Engl J Med(2000).doi:10.1056/NEJMoa1900623一项多国家多中心临床研究分析了 1362 例接受异体造血细胞移植患者的肠道菌群特征、多样性与临床结局的关系，表明中性粒细胞植入时，较低的菌群多样性与患者死亡风险升高存在显著关联。Andrews et al.Nat Med(2021).DOI:10.1038/s41591-021-01406-6通过对 77 例接受抗 CTLA-4、抗 PD-299、1 联合免疫检查点阻断治疗（CICB）的晚期黑色素瘤患者的不良事件、血液、肿瘤和肠道菌群进行分析发现，CICB 的毒性与肠道菌群有关，特别是拟杆菌的丰度显著增加，肠道菌群通过 IL-1 介导肠道毒性。Derosa et al.Nat Med(2022).DOI:10.1038/S41591-021-01655-5研究发现粪便菌群 Akk 菌丰度与预后指标（客观应答率、总生存期）相关，Akk 菌的存在与更好的预后相关，但过高的Akk 菌丰度（与抗生素使用相关）与较差的预后相关。Cascone et al.Nat Med(2023).DOI:10.1038/S41591-022-02189-0研究300、发现伊匹木单抗可显著增强纳武单抗联合化疗对非小细胞肺癌的主要病理缓解率，治疗反应与肠道微生物组成存在明显关联。Stein-Thoeringer et al.Nat Med(2023).DOI:10.1038/S41591-023-02234-6研究发现，没使用高风险抗生素患者的基线肠道菌群特征与治疗结果相关，如长双歧杆菌、肽聚糖合成通路。聚焦：整合多组学挖掘微生物组相关疾病标志物基于肠道微生物组的疾病标志物可以分为 3 类3。1.特定微生物的丰度改变作为疾病标志：例如具核梭杆菌在结直肠癌富集，普氏粪杆菌在克罗恩病减少，特定脆弱拟杆菌菌株具有促结肠炎作用。基于单个分类单元的标志物，正在向菌株甚至301、基因层面迈进。2.菌群失调指数：例如量化微生物组组成与健康微生物组基线的偏差，也有研究报道炎症性肠病患者增加的微生物总丰度与减少的微生物总丰度的比值可作为菌群失调指数，用于区分健康人和患者。然而，菌群失调是一个模糊定义，因此不同研究采用的菌群失调指数可能难以通用。3.基于多组学的生物标志物：除了肠道菌群自身，肠道菌群相关代谢物，如短链脂肪酸、支链氨基酸、吲哚衍生物等，也在特定疾病发生改变。肠道微生物组结合代谢组学等多组学方法，联合其他疾病标志物和人体测量学参数，通过机器学习构建诊断模型，有望为一系列疾病提供新的、更加准确的诊断和筛查手段。（图4.3.3）作为健康和疾病的“晴雨表”，疾病相关肠道302、菌群特征可以通过无创粪便样本检测获取，使得基于肠道微生物组的疾病标志物在疾病的诊断和筛查方面具有潜力。此外，肠道微生物组特征还可与特定疾病的治疗反应和预后相关，如癌症免疫治疗，在预后预测方面也具有应用前景。1,2 不同疾病可能存在特异性菌群标志物，也可能有共性的菌群变化。例如，炎症性肠病、2 型糖尿病存在一些共性的肠道微生物组变化，反映了两种疾病可能具有共同的致病机制。在癌症领域也有相似发现，癌症患者与看似无关的其他疾病患者存在一些共享的肠道菌群特征，特点是健康相关共生菌与慢性炎症疾病相关共生菌的失衡。鉴定出不同的癌症组织分型具有的共性肿瘤肠道菌群特征，或能为多种癌症类型提供更具成本效益的早期303、诊断手段。3,4然而疾病的微生物组标志物研究仍存在不一致和矛盾的结果，这可能是因为不同研究使用的研究方法、技术存在差异，也可能与研究样本量和人群异质性（地理、环境、种族、遗传背景等）等因素有关3。060 微生物组作为诊断生物标志物的研究仍处于初步阶段，需要更加扎实的基础研究和临床检验。此外，微生物组特征作为诊断生物标志物的研究还面临一些挑战，例如微生物组测序技术的标准化，确定微生物组与疾病的因果关系，理解疾病机制中的功能冗余以及肠道菌群的地理、种族异质性。未来需要对特定菌株、编码基因、代谢产物进行大数据细化、测试与验证。3图 4.3.3 整合多组学方法发掘肠道微生物组疾病标志物3近期代表性研究304、Coker et al.Microbiome(2022).DOI:10.1186/S40168-021-01208-5对结直肠癌（CRC）患者、结直肠腺瘤患者和健康者的粪便样本进行代谢组学、宏基因组学分析，鉴定出结直肠肿瘤发生早期阶段潜在的驱动代谢物。代谢组和菌群的综合分析显示，CRC 相关代谢物和细菌的关联随疾病的不同阶段发生变化。Simpson et al.Nat Med(2022).DOI:10.1038/S41591-022-01965-2研究揭示了基线肠道菌群特征、饮食摄入、全身性炎症（以C反应蛋白为标志物）在塑造ICI应答和毒性（免疫相关不良事件）方面的新联系。Kong et al305、.Gut(2023).DOI:10.1136/Gutjnl-2022-327156研究揭示了早发性、晚发性 CRC 在菌群组成、代谢物和细菌酶基因方面的相似和差异，并通过机器学习建立了基于多组学标志物的预测模型，在早发性 CRC 的检测筛查方面具有强大潜力。4.3.2.2 基于肠道微生物组的干预方法益生菌和益生元调节肠道菌群的干预方法包括粪菌移植（FMT）、多菌株群落、饮食干预、益生菌、益生元和后生元等，对部分肠道和系统性疾病显现一定治疗效果5。Nature Reviews Microbiology 发表的一篇综述探讨了基于微生物组的治疗方法，并对每种方法的特点、优势和挑战进行了总结6（图4.306、3.4）。根据国际益生菌与益生元科学协会（ISAPP）发布的共识声明，益生菌是指“活的微生物，当给予足够量时对宿主健康有益”，益生元是指“能够被宿主体内的图 4.3.4 基于微生物组疗法的分类与特点6061 益生菌、益生元改善宿主健康的机制和功能如图 4.3.5、图 4.3.6 所示。益生菌的功效具有菌株特异性，也存在个体间差异。特定益生菌株和益生元的健康功效需经过充分验证，应在循证基础上由专业医务者指导使用。9聚焦：下一代益生菌传统益生菌主要来自乳酸菌和双歧杆菌，而对肠道微生物组的研究极大扩展了具有潜在健康益处的微生物的范围，这些微生物（通常是肠道共生菌）又被称为下一代益生菌或活体生物药（l307、ive biotherapeutic products，LBP）10。嗜黏蛋白阿克曼菌（简称“Akk 菌”）是典型的下一代益生菌，研究表明 Akk 菌丰度降低与多种疾病有关。小鼠补充 Akk 菌可改善代谢紊乱（如肥胖、糖尿病、脂肪肝）、神经退行性疾病、肠道炎症和癌症（结肠癌和免疫治疗反应）。在机制方面，Akk 菌通过特定代谢物或膜蛋白作用于宿主细胞或受体，维持肠屏障，调控宿主免疫并抑制炎症等方式，来改善宿主健康11。其他研发中的下一代益生菌包括普氏粪杆菌（柔嫩梭菌）、丁酸梭菌、脆弱拟杆菌等10。近期代表性研究Dizman et al.Nat Med(2022).doi:10.1038/s415308、91-022-01694-6 针对 29 名转移性肾细胞癌患者的研究发现，补充含丁酸梭菌的活菌产品 CBM588 可增强纳武单抗联合伊匹单抗的疗效，显著延长患者的无进展生存期。Samara et al.Cell Host Microbe(2022).doi:10.1016/j.chom.2022.04.005研究发现短双歧杆菌 HA-129、两歧双歧杆菌 HA-132、婴儿双歧杆菌 HA-116、长双歧杆菌 HA-135、鼠李糖乳杆菌 HA-111 可修复极早产儿的肠道微生态，促进菌群成熟至足月婴儿水平，并减少炎症反应。Khan et al.Nature(2023).doi:10.1038/s309、41586-023-06378-w 研究发现普氏粪杆菌、脱硫弧菌共培养可大幅提高普氏粪杆菌产量，共培养产生的普氏粪杆菌低温稳定性好、保持潜在有益特性。小鼠实验和人体临床试验结果均显示，含普氏粪杆菌与脱硫弧菌的菌剂具有良好的耐受性和安全性。菌群选择性利用并转化为有益于宿主健康的物质”7,8。图 4.3.5 益生菌的作用机制和健康功效9图 4.3.6 益生元的作用机制和健康功效9062 工程菌工程菌是指通过合成生物学方法进行遗传改造的“智能”细菌，也是近年研究热点之一。工程菌被设计成能够响应环境变化或感知特定生物标志物，并执行预定的生物学功能，主要用于疾病的诊断和治疗。例如，工程菌可作为生物传感器310、，用于分析体内离子、代谢物和肽等化合物，检测癌症和炎症，并实时监测肠道功能和调节情况。工程化益生菌疗法可以用来释放治疗剂，用于治疗癌症、代谢紊乱和微生物群失调等。生物污染与生物安全性是批准其在临床应用的关键因素。v近期代表性研究Yue et al.Nat Biomed Eng(2022).doi:10.1038/s41551-022-00886-2研究通过改造大肠杆菌，开发了一种工程菌来源的基于外膜囊泡（OMV）的口服肿瘤疫苗，成功在肠道实现了表达肿瘤抗原的 OMVs 的原位可控生产。Russell et al.,(2022).Cell.doi:10.1016/j.cell.2022.06.0311、50概念验证研究表明可以对小鼠和人的“原住”大肠杆菌进行基因改造，使“原住”肠菌具有很强的肠道适应性，可以稳定植入宿主肠道，并对宿主生理产生持久影响，例如改善糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。Cooper et al.Science(2023).doi:10.1126/science.adf3974研究报告了一种新方法，基于贝氏不动杆菌具有的天然感受态特性，构建用于检测人类 DNA 特定突变的工程细菌，从而可以在结直肠癌小鼠肠道检测游离肿瘤 DNA。Inda-Webb et al.Nature(2023).doi:10.1038/s41586-023-06369-x研究构建了包含工程菌以及电子读出、传312、输电路的一体化可吞咽胶囊，对肠道的多种瞬时炎症标志物进行实时监测，并通过智能手机等体外设备接收检测数据，有望用于炎症性肠病等疾病的诊断和监测。Rosa L Vincent et al.Science(2023).doi:10.1126/science.add7034研究开发了一种益生菌引导的 CAR-T 细胞（ProCAR）平台，将工程益生菌特异性定植在肿瘤内，并释放合成抗原标记肿瘤组织，为 CAR-T 细胞识别并杀伤肿瘤提供了“精准指导”。Zou et al.Cell Host Microbe(2023).doi:10.1016/j.chom.2022.12.004研究构建了一种可用于诊断、313、记录和缓解炎症性肠病（IBD）的智能工程益生菌 i-ROBOT，为 IBD 和其他肠道疾病提供了一个有前景的诊疗平台。粪菌移植粪菌移植（FMT）是医疗研究的新热点，在治疗复发性艰难梭菌感染方面具有卓越疗效，对炎症性肠病、移植物抗宿主病等疾病有一定临床疗效，对改善肠易激综合征、代谢性疾病、中枢神经系统疾病以及癌症免疫治疗也具有潜力。FMT 可通过提供定植抵抗、产生有益代谢物、恢复菌群及与黏膜免疫互作等机制，改善菌群相关疾病。除了常规 FMT，粪便病毒组移植、洗涤菌群移植、自体 FMT 等新方法也已陆续进入临床研究阶段。13-16FMT 的治疗效果受多种因素影响：供体方面，如饮食、菌群丰富度高、富314、含有益菌株、致病共生菌含量低等；受体方面，如疾病类型、遗传、免疫状态、菌群组成和丰富度、饮食和用药等；流程方面，如治疗时机、给药途径、剂量和次数等。临床能否成功可能与供体微生物植入受体的程度有关。通过微生图 4.3.7 影响 FMT 治疗效果的多种因素 16063 尽管在临床治疗上具有前景，但 FMT 的临床普及目前仍面临一些阻碍，包括病原体传播风险、成分不完全确定、疗效难以预测、规模化生产和监管等问题。组成明确的共生微生物群落以及更加精准的微生物组调节方法，未来可能会成为替代 FMT 的选择。6近期代表性研究Routy et al.Nat Med(2023).doi:10.1038/S415315、91-023-02453-x一项 1 期临床试验表明，在未经治疗的晚期黑色素瘤患者，来自健康供体的 FMT 并未增加抗 PD-1 治疗（nivolumab）的安全风险，与既往临床试验报道的数据相比，FMT 提升了 nivolumab 治疗的客观应答率（达到 65%）。Erez N Baruch et al.Science(2021).doi:10.1126/science.abb59201 期临床试验表明，移植应答患者的粪便微生物组可以改善部分对抗 PD-1 免疫治疗无应答患者的免疫治疗应答，且安全性良好。Diwakar Davar et al.Science(2021).doi:10.112316、6/science.abf3363一项临床研究表明源自抗 PD-1 治疗应答者的单次粪菌移植联合抗 PD-1 药物治疗，可使部分 PD-1 难治性黑色素瘤患者临床获益。联合治疗改变了应答受体的肠道微生物组，以及外周和肿瘤内的免疫反应，可能是应对患者抗 PD-1 疗法耐药性的关键。Haifer et al.Lancet Gastroenterol Hepatol(2022).doi：10.1016/S2468-1253(21)00400-3研究发现口服冻干粪菌移植胶囊可显著诱导溃疡性结肠炎患者的临床缓解、内镜下缓解，且持续治疗56周后仍可维持缓解。Pande et al Hepatol Int(317、2023).doi:10.1007/s12072-022-10438-0 随机对照试验显示，FMT 治疗重度酒精性肝炎或优于泼尼松龙，归因于调节有利微生物来提高 90 天生存率并减少感染。后生元根 据 2021 年 ISAPP 发表的共识声明，后生元是对宿主健康有益的无生命微生物和（或）其成分的制剂17。目前学界对这一定义仍有争议，关于灭活菌、特定的微生物代谢产物及衍生物对宿主健康的研究正在持续展开。后生元的潜在作用机制包括调节常驻菌群、增强上皮屏障功能、调节局部和全身免疫、调节系统代谢以及通过神经系统发出系统信号等，后生元可能具有抗炎、免疫调节、止泻、抗高血压、降低血清胆固醇、抑制异常细胞增318、殖和抗氧化等多种功能18。相较于益生菌，后生元由于不含活菌，因此在安全性和货架储存等方面更具优势。物组测序、机器学习来确定利于菌株植入最大化的菌群特征，将帮助筛选 FMT 的最佳供体、优化供受体匹配，这些是未来的主要研究方向。16（图 4.3.7）图 4.3.8 后生元的健康效应机制17064 噬菌体疗法噬菌体疗法有望用于治疗细菌感染、编辑肠道菌群（清除特定致病细菌）及精准医疗（精准药物递送、调节肠道菌群以改善疗效），开发噬菌体疗法治疗非传染性疾病成为一大前沿研究方向19。近期代表性研究Clara Depommier et al.Nat Med(2019).doi:10.1038/s41591319、-019-0495-2一项随机双盲安慰剂对照试验表明，补充灭活的 Akk 菌可显著改善超重或肥胖伴胰岛素抵抗者的多项代谢指标，且安全性良好，补充 Akk 菌活菌则没有太明显的益处。Martin Schwarzer et al.Science(2023).doi:10.1126/science.ade9767研究发现植物乳杆菌 WJL 菌株及其灭活菌、细胞壁成分可通过作用于肠道 NOD2，缓冲营养不良对小肠隐窝细胞增殖的有害影响，改善小鼠营养不良和发育迟缓。4.3.2.3 肠道微生物组与药物相互作用抗生素抗生素对肠道微生物组和宿主健康造成的影响广受关注与研究20-22。抗生素的使用可以扰乱肠道微320、生物组，引起微生物组多样性丧失，伴随关键细菌成员的减少、低丰度细菌的丢失以及肠道微生物组代谢功能的变化，如胆汁酸池改变、短链脂肪酸生成减少。抗生素对菌群的扰动可能在治疗后 6 个月内仍难以完全复原，恢复程度存在个体差异（图 4.3.10）。抗生素种类、剂量、给药途径、生物利用度，宿主的遗传、免疫、饮食、用药、治疗前菌群多样性等因素，都可影响菌群对抗生素的敏感性和恢复力。图 4.3.9 噬菌体治疗的挑战与前景19065 图 4.3.10 抗生素治疗后菌群恢复规律21图 4.3.11 减少或恢复抗生素相关菌群紊乱的措施20图 4.3.12 肠道微生物组对药物药代动力学的直接和间接影响24抗生素对菌321、群的不良影响包括破坏微生物组的定植抗性，影响宿主的代谢和免疫稳态，并使抗生素耐药基因在微生物组富集，从而增加肠道病原体感染以及代谢、免疫相关疾病的风险，对公共健康产生长期影响。使用窄谱抗生素、抗生素吸附剂、益生菌/益生元、粪菌移植等可减轻或恢复抗生素引起的菌群紊乱。（图4.3.11）其他药物质子泵抑制剂、二甲双胍、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂和泻药等其他药物也与肠道微生物组存在复杂的双向相互作用，例如改变肠道微生物组的组成和功能。其中，质子泵抑制剂引起的肠道微生物组改变可能导致定植抗性降低，增加肠道感染风险。反过来，肠道微生物组也可通过多种机制影响药物的吸收、生物利用度、代谢和排泄，影响药物322、的治疗效果（图 4.3.12）。例如通过酶转化药物结构、改变药物的生物活性或毒性，从而影响药物的有效性和安全性。深入解析肠道微生物组和常用药物的互作关系，对于治疗策略的优化至关重要。23,24066 近期代表性研究Zimmermann et al.Nature(2019).DOI:10.1038/s41586-019-1291-3研究系统性地分析了 76 种/株人类肠道菌对 271 种口服药物的代谢情况，鉴定出参与药物代谢的细菌基因及产物，并在小鼠模型和人肠道菌群培养物对部分发现进行了验证，加深了人们对肠道菌群参与药物代谢的分子机制的理解，为靶向菌群的个体化药物干预带来启示。Rekdal et323、 al.Science(2019).DOI:10.1126/science.aau6323研究揭示了肠道菌群代谢左旋多巴的分子机制，鉴定出参与代谢途径的肠道细菌和细菌基因，并研发了一种可抑制菌群代谢左旋多巴的潜在药物，有望改善左旋多巴治疗帕金森病的效果。Javdan et al.Cell(2020).DOI:10.1016/j.cell.2020.05.001研究提出了一种 MCM-Screen 定量实验方案，为药物微生物组研究提供了新手段，或将进一步推动药物微生物组的发展。Klnemann et al.Nature(2021).doi:10.1038/s41586-021-03891-8 研324、究研究鉴定出 29 种新的细菌-药物互作，其中 17 种为生物积累作用，即细菌将药物储存在自身内而不进行化学修饰，且基本不影响细菌生长。生物积累作用一方面直接减少了药物在人体的生物利用度，另一方面可通过改变细菌代谢间接影响菌群组成。Balaich et al.Nature(2021).doi:10.1038/s41586-021-04091-0 研究发现人体菌群广泛存在能让阿卡波糖失活的细菌酶(Maks)，菌群存在 Mak 基因的糖尿病患者对阿卡波糖的治疗应答较差。4.3.2.4 将微生物组纳入精准医疗肠道微生物组在精准医疗领域的应用是热点研究方向2。在疾病风险评估和预防方面，结合微生物组数据325、、其他风险因素的机器学习算法可以构建预测模型用于识别个体的疾病易感性，进而通过个性化营养和生活方式干预预防疾病的发生。图 4.3.13 基于微生物组的个体化治疗策略2067 尽管前景广阔，但将微生物组纳入精准医疗也面临许多挑战。患者的性别、种族、生活方式和地域因素等造成的个体差异，会影响研究结果的可重复性。此外，区分微生物组变化与疾病的因果关系也是一个重大挑战，混淆相关性与因果关系可能导致错误假设。验证低生物量微生物群落的存在及潜在功能同样面临技术障碍。21.Hajjo,R.,D.A.Sabbah,and A.Q.Al Bawab,Unlocking the Potential of the 326、Human Microbiome for Identifying Disease Diagnostic Biomarkers.Diagnostics(Basel),2022.12(7).2.Ratiner,K.,et al.,Utilization of the microbiome in personalized medicine.Nat Rev Microbiol,2024.22(5):p.291-308.3.Metwaly,A.,S.Reitmeier,and D.Haller,Microbiome risk profiles as biomarkers for inflammatory327、 and metabolic disorders.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2022.19(6):p.383-397.4.Thomas,A.M.,et al.,Gut OncoMicrobiome Signatures(GOMS)as next-generation biomarkers for cancer immunotherapy.Nat Rev Clin Oncol,2023.20(9):p.583-603.5.Wargo,J.A.,Modulating gut microbes.Science,2020.369(6509):p.1302-1303.6328、.Sorbara,M.T.and E.G.Pamer,Microbiome-based therapeutics.Nat Rev Microbiol,2022.20(6):p.365-380.7.Hill,C.,et al.,Expert consensus document.The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic.Nat Rev Gastroe329、nterol Hepatol,2014.11(8):p.506-14.8.Gibson,G.R.,et al.,Expert consensus document:The International Scientific Association for Probiotics 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